Baricitinib nell'arterite a cellule giganti recidivante

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di arterite a cellule giganti (GCA) definita dai seguenti criteri di diagnosi GCA rivisti:

   • Età ≥50 anni.
   • Storia di velocità di eritrosedimentazione (VES) ≥ 50 mm/ora o proteina C-reattiva (CRP) ≥ 10 mg/L.

   • Presenza di almeno uno dei seguenti:

     • Sintomi cranici inequivocabili di GCA (mal di testa localizzato di nuova insorgenza, dolorabilità del cuoio capelluto o dell'arteria temporale, dolore alla bocca o alla mascella altrimenti inspiegabile durante la masticazione).
     • Sintomi inequivocabili della Polimialgia Reumatica (PMR), definita come dolore alla spalla e/o al cingolo dell'anca associato a rigidità infiammatoria.
     • Malattia infiammatoria sistemica in cui la presenza di febbre (> 38 gradi Celsius per ≥ 7 giorni), perdita di peso (> 5 libbre o 10% del peso premorboso) e/o sudorazione notturna erano attribuibili alla GCA e non era stata identificata altra causa.

   • Presenza di almeno uno dei seguenti:

     • Biopsia dell'arteria temporale che rivela le caratteristiche della GCA.
     • Evidenza di vasculite dei grossi vasi mediante angiografia o imaging trasversale, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, angiografia con risonanza magnetica (MRA), angiografia con tomografia computerizzata (CTA), tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni (PET-TC) o evidenza di vasculite dei grossi vasi o vasculite dell'arteria temporale mediante ultrasuoni (US).

2. Recidiva con GCA attiva entro 6 settimane dall'ingresso nello studio in cui la malattia attiva è definita da una VES ≥30 mm/h o CRP ≥10 mg/L E la presenza di almeno uno dei seguenti:

   • Sintomi cranici inequivocabili di GCA (mal di testa localizzato di nuova insorgenza o ricorrente, dolorabilità del cuoio capelluto o dell'arteria temporale, dolore alla bocca o alla mandibola altrimenti inspiegabile durante la masticazione [cioè claudicatio mandibolare]).
   • Sintomi inequivocabili di PMR, definiti come dolore alla spalla e/o alla cintura dell'anca associato a rigidità infiammatoria.
   • Altre caratteristiche giudicate dallo sperimentatore clinico coerenti con riacutizzazioni di GCA o PMR (ad es. febbre di origine sconosciuta, perdita di peso, affaticamento/malessere, ecc.)
3. Clinicamente stabile alla visita basale (inizio del farmaco in studio) in modo tale che il soggetto sia in grado di partecipare in sicurezza al regime di riduzione standardizzato secondo l'opinione dello sperimentatore.

Criteri di esclusione

1. Presenza di qualsiasi altra malattia autoimmune (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, artrite infiammatoria, altre vasculiti, sclerodermia, polimiosite, dermatomiosite o altre malattie sistemiche simili del tessuto connettivo).
2. Soggetti che manifestano sintomi di perdita della vista (cecità transitoria o permanente) o diplopia attribuibile a GCA.
3. Soggetti con anamnesi di dissezione aortica, infarto del miocardio o attacco cerebrovascolare attribuibile a GCA.
4. - Ha ricevuto, o si prevede di ricevere, qualsiasi vaccinazione con virus vivi (ad eccezione della vaccinazione contro l'herpes zoster) entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, durante lo studio o entro 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Tutti i pazienti che non hanno ricevuto il vaccino contro l'herpes zoster allo screening saranno incoraggiati (secondo le linee guida locali) a farlo prima della randomizzazione; la vaccinazione deve avvenire >4 settimane prima della randomizzazione e dell'inizio del prodotto sperimentale. I pazienti saranno esclusi se sono stati esposti alla vaccinazione contro l'herpes zoster entro 4 settimane dalla randomizzazione pianificata.
5. Destinatari di trapianto di organi.
6. - Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 8 settimane prima dello screening o richiederanno un intervento chirurgico importante durante lo studio che, a parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente.
7. Avere uno qualsiasi dei seguenti sintomi entro 12 settimane dallo screening: infarto del miocardio (MI), cardiopatia ischemica instabile, ictus o insufficienza cardiaca in stadio IV della New York Heart Association
8. Avere una storia o presenza di disturbi cardiovascolari (inclusi ma non limitati a ipertensione incontrollata), respiratori, epatici, gastrointestinali, endocrini, ematologici, neurologici o neuropsichiatrici o qualsiasi altra malattia grave e/o instabile che, a parere dello sperimentatore , potrebbe costituire un rischio inaccettabile durante l'assunzione del prodotto sperimentale o interferire con l'interpretazione dei dati.
9. Sono in gran parte o totalmente inabili che consentono poca o nessuna cura di sé, come essere costretti a letto o confinati su una sedia a rotelle.
10. Avere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di <50 ml/min/1,73 m^².
11. Avere una storia di malattia epatica cronica con la più recente aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN) o la più recente bilirubina totale disponibile ≥1,5 volte ULN (se disponibile).

12. Avere una storia di malattia linfoproliferativa; o presentano segni o sintomi indicativi di una possibile malattia linfoproliferativa, inclusa linfoadenopatia o splenomegalia; o avere una malattia maligna primaria o ricorrente attiva; o sono in remissione da tumori maligni clinicamente significativi da < 5 anni.

    1. Possono partecipare allo studio soggetti con carcinoma della cervice uterina in situ che è stato resecato senza evidenza di recidiva o malattia metastatica da almeno 3 anni
    2. Possono partecipare allo studio soggetti con tumori cutanei epiteliali a cellule basali o squamosi che sono stati completamente resecati senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni.

13. Infezioni attive o anamnesi di infezioni ricorrenti o che hanno richiesto la gestione di infezioni acute o croniche come evidenziato da uno dei seguenti:

    1. Attualmente in terapia soppressiva per un'infezione cronica (come tubercolosi, citomegalovirus, herpes simplex, herpes zoster o micobatteri atipici).
    2. Anamnesi o sospetto di infezione cronica (ad es. infezione dell'articolazione protesica)
    3. Ricovero in ospedale per il trattamento dell'infezione entro 60 giorni dalla visita basale
    4. Uso di antimicrobici parenterali (IV o IM) (antibatterici, antimicotici, antivirali o agenti antiparassitari) entro 60 giorni dal basale o antimicrobici orali entro 30 giorni dalla visita basale per il trattamento di un'infezione attiva. Ciò non include l'uso di antibiotici per la profilassi contro la polmonite da pneumocystis poiché questo è considerato lo standard di cura per i pazienti trattati con prednisone ≥ 20 mg/die per più di 3 mesi consecutivi.
14. - Hanno avuto un'infezione sintomatica da herpes zoster entro 12 settimane prima dello screening.
15. Avere una storia di herpes zoster disseminato/complicato [ad esempio, coinvolgimento multidermatomico, zoster oftalmico o coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC)]
16. Secondo il parere dello sperimentatore, sono a rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio.
17. Avere una diagnosi nota o documentata di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. Avere immunodeficienza primaria nota o documentata.
19. Hanno avuto contatti familiari con una persona con tubercolosi attiva (TB) e non hanno ricevuto una profilassi appropriata e documentata per la tubercolosi.
20. Hanno avuto prove di tubercolosi attiva o hanno avuto in precedenza prove di tubercolosi attiva e non hanno ricevuto un trattamento appropriato e documentato.

21. Avere evidenza di tubercolosi latente come documentato da un test QuantiFERON®-TB Gold positivo di laboratorio locale e una normale radiografia del torace, a meno che un paziente non completi almeno 4 settimane di trattamento appropriato prima dell'ingresso nello studio e accetti di completare il resto del trattamento mentre nel processo.

    1. Se i risultati del test QuantiFERON®-TB Gold sono positivi, il paziente sarà considerato affetto da tubercolosi latente e sarà escluso. Se il test è indeterminato, il test può essere ripetuto una volta entro 2 settimane dal valore iniziale. Se i risultati del test ripetuto non sono ancora negativi, il soggetto sarà considerato affetto da tubercolosi latente (ai fini di questo studio) e sarà escluso.
    2. Le eccezioni includono soggetti con una storia di tubercolosi attiva o latente che hanno prove documentate di trattamento appropriato e senza storia di riesposizione da quando il loro trattamento è stato completato. (Tali soggetti non sarebbero tenuti a sottoporsi al test specifico per la tubercolosi del protocollo, ma richiederebbero una radiografia del torace di base).

22. Avere un test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) definito come:

    1. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), o
    2. Positivo per l'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) Se uno qualsiasi dei test dell'epatite B ha un risultato indeterminato, il test di conferma verrà eseguito con un metodo alternativo.
23. Avere il virus dell'epatite C (HCV) (positivo per l'anticorpo anti-epatite C con presenza confermata di HCV).

24. Avere una delle seguenti anomalie specifiche nei test di screening:

    1. ALT o AST > 2 x ULN
    2. Bilirubina totale ≥1,5 x ULN
    3. Emoglobina < 10 grammi/decilitro
    4. Conta totale dei globuli bianchi (WBC) < 2500 cellule/μL)
    5. Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili [ANC] < 1200 cellule/μL
    6. Linfopenia (conta dei linfociti < 750 cellule/μL)
    7. Trombocitopenia (piastrine < 100.000 cellule/μL)
    8. eGFR < 50 ml/min/1,73 m²

    Nel caso di una qualsiasi delle suddette anomalie di laboratorio, i test possono essere ripetuti una volta entro circa 2 settimane dai valori iniziali e i valori risultanti dalla ripetizione dei test possono essere accettati per l'idoneità all'iscrizione se soddisfano il criterio di idoneità.

25. Sono incinte o allattano al momento dello screening o dell'arruolamento.

26. Sono donne in età fertile che non accettano di utilizzare 2 forme di controllo delle nascite altamente efficaci quando intrattengono rapporti sessuali con un partner maschile durante l'arruolamento nello studio e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio

    1. Le donne in età non fertile sono definite come donne di età ≥60 anni, donne

       ≥40 ma <60 anni di età che hanno avuto la cessazione delle mestruazioni per almeno 12 mesi, o che sono congenitamente o chirurgicamente sterili (cioè hanno subito un'isterectomia, o ovariectomia bilaterale o legatura delle tube)

    2. I seguenti metodi contraccettivi sono considerati altamente efficaci (il soggetto dovrebbe sceglierne 2 da utilizzare con il proprio partner maschile

    io. Contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili ii. Preservativo con schiuma spermicida, pellicola gel, crema o supposta iii. Cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale/della volta) con schiuma, gel, pellicola, crema o supposta spermicida iv. . Dispositivo intrauterino v. Sistema intrauterino (ad esempio bobina di rilascio del progestinico) vi. Vasectomie maschili (con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato)

27. Sono maschi che non accettano di utilizzare 2 forme di controllo delle nascite altamente efficace (vedi sopra) mentre intrattengono rapporti sessuali con partner di sesso femminile in età fertile durante l'arruolamento nello studio e per 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
28. Hanno donato più di una singola unità di sangue nelle 4 settimane precedenti lo screening o intendono donare sangue durante il corso dello studio.
29. Avere una storia di abuso cronico di alcol, abuso di droghe per via endovenosa o altre droghe illecite sopra nei 2 anni precedenti lo screening.
30. - Hanno precedentemente ricevuto baricitinib per altri studi sperimentali.
31. Non sono in grado o non vogliono rendersi disponibili per la durata dello studio e/o non sono disposti a seguire le restrizioni/procedure dello studio
32. Sono attualmente iscritti o interrotti entro 4 settimane prima dello screening da qualsiasi altra sperimentazione clinica che coinvolga un prodotto sperimentale o l'uso non approvato di un farmaco o dispositivo o contemporaneamente iscritti a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicato non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio.
33. Il personale del sito dello sperimentatore è direttamente affiliato a questo studio e/o le loro famiglie immediate. La famiglia immediata è definita come un coniuge, un genitore, un figlio o un fratello sia biologico che legalmente adottato.
34. Avere una malattia medica cronica che richiede l'uso di un trattamento con glucocorticoidi per via orale o EV (ad es. asma o enfisema) durante lo studio o che richiedono un trattamento a lungo termine con glucocorticoidi in modo tale da non poter essere sottoposti in sicurezza a una riduzione graduale standardizzata dei glucocorticoidi.