Baricitinib en la arteritis de células gigantes recidivante

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de Arteritis de Células Gigantes (ACG) definido por los siguientes Criterios de Diagnóstico de ACG Revisados:

   • Edad ≥50 años.
   • Antecedentes de velocidad de sedimentación globular (VSG) ≥ 50 mm/hora o proteína C reactiva (PCR) ≥ 10 mg/l.

   • Presencia de al menos uno de los siguientes:

     • Síntomas craneales inequívocos de ACG (dolor de cabeza localizado de nueva aparición, sensibilidad en el cuero cabelludo o en la arteria temporal, dolor en la boca o la mandíbula sin otra explicación al masticar).
     • Síntomas inequívocos de Polimialgia Reumática (PMR), definida como dolor en cintura escapular y/o cadera asociado a rigidez inflamatoria.
     • Enfermedad inflamatoria sistémica en la que la presencia de fiebre (>38 grados centígrados durante ≥ 7 días), pérdida de peso (> 5 libras o 10 % del peso premórbido) y/o sudores nocturnos se atribuyen a la ACG y no se identifica otra causa.

   • Presencia de al menos uno de los siguientes:

     • Biopsia de la arteria temporal que revela características de GCA.
     • Evidencia de vasculitis de grandes vasos por angiografía o imágenes transversales, que incluyen, entre otros, angiografía por resonancia magnética (ARM), angiografía por tomografía computarizada (CTA), tomografía computarizada por tomografía por emisión de positrones (PET-CT) o evidencia de o vasculitis de la arteria temporal por ultrasonido (US).

2. Recaída con ACG activa dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso al estudio donde la enfermedad activa se define por una ESR ≥30 mm/h o CRP ≥10 mg/L Y la presencia de al menos uno de los siguientes:

   • Síntomas craneales inequívocos de ACG (dolor de cabeza localizado recurrente o de nueva aparición, sensibilidad en el cuero cabelludo o en la arteria temporal, dolor en la boca o la mandíbula sin otra explicación al masticar [es decir, claudicación de la mandíbula]).
   • Síntomas inequívocos de PMR, definidos como dolor en cintura escapular y/o cadera asociado a rigidez inflamatoria.
   • Otras características que el investigador clínico considere compatibles con los brotes de GCA o PMR (p. fiebre de origen desconocido, pérdida de peso, fatiga/malestar general, etc.)
3. Clínicamente estable en la visita inicial (inicio del fármaco del estudio) de modo que el sujeto pueda participar de forma segura en el régimen de reducción gradual estandarizado en opinión del investigador.

Criterio de exclusión

1. Presencia de cualquier otra enfermedad autoinmune (como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis inflamatoria, otras vasculitis, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis u otras enfermedades sistémicas similares del tejido conjuntivo).
2. Sujetos que presenten síntomas de pérdida visual (ceguera transitoria o permanente) o diplopía atribuible a la ACG.
3. Sujetos con antecedentes de disección aórtica, infarto de miocardio o ataque cerebrovascular atribuible a la ACG.
4. Ha recibido, o se espera que reciba, vacunas de virus vivos (con la excepción de la vacuna contra el herpes zóster) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio. Se alentará a todos los pacientes que no hayan recibido la vacuna contra el herpes zoster en la selección (según las pautas locales) a hacerlo antes de la aleatorización; la vacunación debe ocurrir >4 semanas antes de la aleatorización y el inicio del producto en investigación. Los pacientes serán excluidos si estuvieron expuestos a la vacuna contra el herpes zoster dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización planificada.
5. Receptores de trasplantes de órganos.
6. Haber tenido una cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la selección o requerirá una cirugía mayor durante el estudio que, en opinión del investigador, supondría un riesgo inaceptable para el paciente.
7. Ha experimentado cualquiera de los siguientes dentro de las 12 semanas previas a la selección: infarto de miocardio (IM), cardiopatía isquémica inestable, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca en estadio IV de la New York Heart Association
8. Tener antecedentes o presencia de trastornos cardiovasculares (que incluyen, entre otros, hipertensión no controlada), respiratorios, hepáticos, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos, neurológicos o neuropsiquiátricos, o cualquier otra enfermedad grave y/o inestable que, a juicio del investigador , podría constituir un riesgo inaceptable al tomar el producto en investigación o interferir con la interpretación de los datos.
9. Están en gran parte o totalmente incapacitados, lo que les permite cuidarse poco o nada, como estar postrado en cama o confinado a una silla de ruedas.
10. Tener una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de <50 ml/min/1,73 m^².
11. Tener antecedentes de enfermedad hepática crónica con aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) disponible más reciente > 2 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total disponible más reciente ≥ 1,5 veces ULN (si está disponible).

12. Tener antecedentes de enfermedad linfoproliferativa; o tiene signos o síntomas que sugieran una posible enfermedad linfoproliferativa, incluyendo linfadenopatía o esplenomegalia; o tiene una enfermedad maligna primaria o recurrente activa; o han estado en remisión de una neoplasia maligna clínicamente significativa durante < 5 años.

    1. Los sujetos con carcinoma de cuello uterino in situ que haya sido resecado sin evidencia de recurrencia o enfermedad metastásica durante al menos 3 años pueden participar en el estudio.
    2. Los sujetos con cáncer de piel epitelial escamoso o de células basales que hayan sido completamente resecado sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años pueden participar en el estudio.

13. Infecciones activas, o antecedentes de infecciones recurrentes o han requerido manejo de infecciones agudas o crónicas como lo demuestra cualquiera de los siguientes:

    1. Actualmente en cualquier terapia de supresión para una infección crónica (como tuberculosis, citomegalovirus, herpes simplex, herpes zoster o micobacterias atípicas).
    2. Antecedentes o sospecha de infección crónica (p. infección de prótesis articular)
    3. Hospitalización para el tratamiento de la infección dentro de los 60 días de la visita inicial
    4. Uso de antimicrobianos parenterales (IV o IM) (agentes antibacterianos, antimicóticos, antivirales o antiparasitarios) dentro de los 60 días posteriores a la visita inicial o antimicrobianos orales dentro de los 30 días posteriores a la visita inicial para el tratamiento de una infección activa. Esto no incluye el uso de antibióticos para la profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis, ya que se considera estándar de atención para los pacientes que toman prednisona ≥ 20 mg/día durante más de 3 meses consecutivos.
14. Haber tenido una infección por herpes zoster sintomática dentro de las 12 semanas anteriores a la selección.
15. Tiene antecedentes de herpes zoster diseminado/complicado [por ejemplo, compromiso multidermatomal, zoster oftálmico o compromiso del Sistema Nervioso Central (SNC)]
16. En opinión del investigador, corren un riesgo inaceptable por participar en el estudio.
17. Tener diagnóstico conocido o documentado del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
18. Tener inmunodeficiencia primaria conocida o documentada.
19. Ha tenido contacto en el hogar con una persona con tuberculosis (TB) activa y no recibió profilaxis adecuada y documentada para la TB.
20. Ha tenido evidencia de TB activa o ha tenido previamente evidencia de TB activa y no recibió un tratamiento adecuado y documentado.

21. Tener evidencia de TB latente documentada por una prueba QuantiFERON®-TB Gold positiva en un laboratorio local y una radiografía de tórax normal, a menos que el paciente complete al menos 4 semanas de tratamiento apropiado antes de ingresar al estudio y acepte completar el resto del tratamiento mientras en el juicio

    1. Si los resultados de la prueba QuantiFERON®-TB Gold son positivos, se considerará que el paciente tiene TB latente y será excluido. Si la prueba es indeterminada, la prueba puede repetirse una vez dentro de las 2 semanas del valor inicial. Si los resultados de la prueba repetida nuevamente no son negativos, se considerará que el sujeto tiene TB latente (para los fines de este estudio) y será excluido.
    2. Las excepciones incluyen sujetos con antecedentes de TB activa o latente que tienen evidencia documentada de tratamiento adecuado y sin antecedentes de reexposición desde que finalizó su tratamiento. (Dichos sujetos no tendrían que someterse a las pruebas de TB específicas del protocolo, pero sí una radiografía de tórax de referencia).

22. Tener una prueba positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) definida como:

    1. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), o
    2. Positivo para el anticuerpo central anti-hepatitis B (HBcAb) Si alguna de las pruebas de hepatitis B tiene un resultado indeterminado, la prueba de confirmación se realizará mediante un método alternativo.
23. Tener el virus de la hepatitis C (VHC) (positivo para anticuerpos anti-hepatitis C con presencia confirmada de VHC).

24. Tiene alguna de las siguientes anomalías específicas en las pruebas de detección:

    1. ALT o AST > 2 x LSN
    2. Bilirrubina total ≥1,5 x LSN
    3. Hemoglobina < 10 gramos/decilitro
    4. Recuento total de glóbulos blancos (WBC) < 2500 células/μL)
    5. Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] < 1200 células/μL
    6. Linfopenia (recuento de linfocitos < 750 células/μL)
    7. Trombocitopenia (plaquetas < 100 000 células/μL)
    8. FGe < 50 ml/min/1,73 m²

    En el caso de cualquiera de las anomalías de laboratorio antes mencionadas, las pruebas pueden repetirse una vez dentro de aproximadamente 2 semanas a partir de los valores iniciales, y los valores resultantes de la repetición de la prueba pueden aceptarse para la elegibilidad de inscripción si cumplen con el criterio de elegibilidad.

25. Está embarazada o amamantando en el momento de la selección o inscripción.

26. Son mujeres en edad fértil que no aceptan usar 2 formas de control de la natalidad altamente efectivo cuando tienen relaciones sexuales con una pareja masculina mientras están inscritas en el estudio y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.

    1. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres ≥60 años de edad, mujeres

       ≥40 pero <60 años de edad que hayan tenido un cese de la menstruación durante al menos 12 meses, o que sean congénitamente o quirúrgicamente estériles (es decir, se hayan sometido a una histerectomía, u ovariectomía bilateral o ligadura de trompas)

    2. Los siguientes métodos anticonceptivos se consideran altamente efectivos (el sujeto debe elegir 2 para usar con su pareja masculina)

    i. Anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados ii. Condón con espuma espermicida, película de gel, crema o supositorio iii. Capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida iv. . Dispositivo intrauterino v. Sistema intrauterino (por ejemplo, bobina liberadora de progestina) vi. Vasectomías masculinas (con documentación posterior a la vasectomía adecuada de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado)

27. Son hombres que no aceptan usar 2 formas de control de la natalidad altamente efectivo (ver arriba) mientras mantienen relaciones sexuales con parejas femeninas en edad fértil mientras están inscritos en el estudio y durante 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
28. Haber donado más de una unidad de sangre dentro de las 4 semanas previas a la selección o tener la intención de donar sangre durante el transcurso del estudio.
29. Tener antecedentes de abuso crónico de alcohol, abuso de drogas por vía intravenosa u otra droga ilícita mencionada anteriormente en los 2 años anteriores a la selección.
30. Haber recibido previamente baricitinib para otro estudio de investigación.
31. No pueden o no quieren estar disponibles durante la duración del estudio y/o no están dispuestos a seguir las restricciones/procedimientos del estudio
32. Están actualmente inscritos o discontinuados dentro de las 4 semanas anteriores a la selección de cualquier otro ensayo clínico que involucre un producto en investigación o el uso no aprobado de un fármaco o dispositivo o están inscritos simultáneamente en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es científica o médicamente compatible con este estudiar.
33. ¿El personal del sitio del investigador está directamente afiliado a este estudio y/o sus familias inmediatas? La familia inmediata se define como un cónyuge, padre, hijo o hermano, ya sea biológico o adoptado legalmente.
34. Tiene una enfermedad médica crónica que requiere el uso de un tratamiento con glucocorticoides por vía oral o intravenosa (p. asma o enfisema) durante el ensayo o que requieren un tratamiento con glucocorticoides a largo plazo de modo que no puedan someterse con seguridad a una reducción gradual de glucocorticoides estandarizada.