Baricitinib bij recidiverende reuzencelarteritis

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van reuzencelarteritis (GCA) gedefinieerd door de volgende herziene GCA-diagnosecriteria:

   • Leeftijd ≥50 jaar.
   • Geschiedenis van erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) ≥ 50 mm/uur of C-reactief proteïne (CRP) ≥ 10 mg/l.

   • Aanwezigheid van ten minste een van de volgende:

     • Ondubbelzinnige craniale symptomen van GCA (nieuw optredende gelokaliseerde hoofdpijn, gevoeligheid van de hoofdhuid of slaapslagader, anders onverklaarbare mond- of kaakpijn bij kauwen).
     • Ondubbelzinnige symptomen van Polymyalgia Rheumatica (PMR), gedefinieerd als schouder- en/of heupgordelpijn geassocieerd met inflammatoire stijfheid.
     • Systemische ontstekingsziekte waarbij de aanwezigheid van koorts (> 38 graden Celsius gedurende ≥ 7 dagen), gewichtsverlies (> 5 pond of 10% premorbide gewicht) en/of nachtelijk zweten te wijten was aan GCA en er geen andere oorzaak werd vastgesteld.

   • Aanwezigheid van ten minste een van de volgende:

     • Biopsie van de temporale slagader onthult kenmerken van GCA.
     • Bewijs van vasculitis van grote bloedvaten door angiografie of beeldvorming in dwarsdoorsnede, inclusief maar niet beperkt tot magnetische resonantie angiografie (MRA), computertomografie-angiografie (CTA), positronemissietomografie-computertomografie (PET-CT) of bewijs van grote bloedvaten of temporale arteriële vasculitis door echografie (VS).

2. Terugval met actieve GCA binnen 6 weken na deelname aan de studie waarbij actieve ziekte wordt gedefinieerd door een ESR ≥ 30 mm/uur of CRP ≥ 10 mg/l EN de aanwezigheid van ten minste een van de volgende:

   • Ondubbelzinnige craniale symptomen van GCA (nieuw optredende of terugkerende gelokaliseerde hoofdpijn, gevoeligheid van de hoofdhuid of temporale arterie, anderszins onverklaarbare mond- of kaakpijn bij kauwen [d.w.z. claudicatio van de kaak]).
   • Ondubbelzinnige symptomen van PMR, gedefinieerd als schouder- en/of heupgordelpijn geassocieerd met inflammatoire stijfheid.
   • Andere kenmerken die door de arts-onderzoeker worden beoordeeld als consistent met GCA- of PMR-opflakkeringen (bijv. koorts van onbekende oorsprong, gewichtsverlies, vermoeidheid/malaise, enz.)
3. Klinisch stabiel bij het basisbezoek (initiatie van het onderzoeksgeneesmiddel), zodat de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker veilig kan deelnemen aan het gestandaardiseerde afbouwregime.

Uitsluitingscriteria

1. Aanwezigheid van een andere auto-immuunziekte (zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire artritis, andere vasculitiden, sclerodermie, polymyositis, dermatomyositis of andere soortgelijke systemische bindweefselaandoeningen).
2. Onderwerpen die symptomen vertonen van visueel verlies (voorbijgaande of permanente blindheid) of diplopie toe te schrijven aan GCA.
3. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van aortadissectie, myocardinfarct of cerebrovasculaire aanval toe te schrijven aan GCA.
4. Vaccinaties met levend virus hebben ontvangen of naar verwachting zullen ontvangen (met uitzondering van herpes zoster-vaccinatie) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens het onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle patiënten die het herpes zoster-vaccin bij de screening niet hebben gekregen, zullen worden aangemoedigd (volgens lokale richtlijnen) om dit voorafgaand aan randomisatie te doen; vaccinatie moet >4 weken vóór randomisatie en start van het onderzoeksproduct plaatsvinden. Patiënten worden uitgesloten als ze binnen 4 weken na geplande randomisatie zijn blootgesteld aan herpes zoster-vaccinatie.
5. Ontvangers van orgaantransplantaties.
6. Binnen 8 weken voorafgaand aan de screening een grote operatie hebben ondergaan of tijdens het onderzoek een grote operatie zullen moeten ondergaan die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de patiënt zou vormen.
7. Binnen 12 weken na screening een van de volgende symptomen hebben gehad: myocardinfarct (MI), onstabiele ischemische hartziekte, beroerte of stadium IV hartfalen van de New York Heart Association
8. Een voorgeschiedenis of aanwezigheid hebben van cardiovasculaire (inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hypertensie), respiratoire, hepatische, gastro-intestinale, endocriene, hematologische, neurologische of neuropsychiatrische stoornissen, of enige andere ernstige en/of onstabiele ziekte die, naar de mening van de onderzoeker , een onaanvaardbaar risico kunnen vormen bij het nemen van een onderzoeksproduct of de interpretatie van gegevens kunnen verstoren.
9. Grotendeels of geheel arbeidsongeschikt zijn en weinig of geen zelfzorg mogelijk maken, zoals bedlegerig zijn of in een rolstoel zitten.
10. Hebben een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van <50 ml/min/1,73 m^².
11. Een voorgeschiedenis hebben van chronische leverziekte met de meest recente beschikbare aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) > 2 keer de bovengrens van normaal (ULN) of de meest recente beschikbare totale bilirubine ≥1,5 keer ULN (indien beschikbaar).

12. Een voorgeschiedenis hebben van lymfoproliferatieve ziekte; of tekenen of symptomen hebben die wijzen op een mogelijke lymfoproliferatieve ziekte, waaronder lymfadenopathie of splenomegalie; of een actieve primaire of terugkerende kwaadaardige ziekte hebben; of in remissie zijn geweest van een klinisch significante maligniteit gedurende < 5 jaar.

    1. Proefpersonen met baarmoederhalskanker in situ die zijn gereseceerd zonder bewijs van recidief of gemetastaseerde ziekte gedurende ten minste 3 jaar mogen deelnemen aan de studie
    2. Proefpersonen met basaalcel- of plaveiselepitheelhuidkanker die volledig zijn weggesneden zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar, mogen deelnemen aan het onderzoek.

13. Actieve infecties, of voorgeschiedenis van recidiverende infecties of behandeling van acute of chronische infecties vereist, zoals blijkt uit een van de volgende:

    1. Gebruikt momenteel een onderdrukkende therapie voor een chronische infectie (zoals tuberculose, cytomegalovirus, herpes simplex, herpes zoster of atypische mycobacteriën).
    2. Voorgeschiedenis of vermoeden van chronische infectie (bijv. prothetische gewrichtsinfectie)
    3. Ziekenhuisopname voor behandeling van infectie binnen 60 dagen na baselinebezoek
    4. Gebruik van parenterale (IV of IM) antimicrobiële middelen (antibacteriële middelen, antischimmelmiddelen, antivirale middelen of antiparasitaire middelen) binnen 60 dagen na baseline of orale antimicrobiële middelen binnen 30 dagen na baselinebezoek voor de behandeling van een actieve infectie. Dit omvat niet het gebruik van antibiotica voor profylaxe tegen pneumocystis-pneumonie, aangezien dit als standaardbehandeling wordt beschouwd voor patiënten die prednison ≥ 20 mg/dag gedurende langer dan 3 opeenvolgende maanden gebruiken.
14. Symptomische herpes zoster-infectie hebben gehad binnen 12 weken voorafgaand aan de screening.
15. Een voorgeschiedenis hebben van gedissemineerde/gecompliceerde herpes zoster [bijvoorbeeld multidermatomale betrokkenheid, oftalmische zoster of betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS)]
16. Naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico lopen voor deelname aan het onderzoek.
17. Een bekende of gedocumenteerde diagnose van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) hebben.
18. Bekende of gedocumenteerde primaire immunodeficiëntie.
19. Huishoudelijk contact hebben gehad met een persoon met actieve tuberculose (tbc) en geen passende en gedocumenteerde profylaxe voor tbc hebben gekregen.
20. Bewijs van actieve tuberculose hebben gehad of eerder tekenen van actieve tuberculose hebben gehad en geen passende en gedocumenteerde behandeling hebben gekregen.

21. Bewijs hebben van latente tuberculose, zoals gedocumenteerd door een positieve QuantiFERON®-TB Gold-test in het lokale laboratorium en een normale röntgenfoto van de borstkas, tenzij een patiënt ten minste 4 weken passende behandeling voltooit voordat hij aan het onderzoek begint en ermee instemt de rest van de behandeling af te ronden terwijl in het proces.

    1. Als de resultaten van de QuantiFERON®-TB Gold-test positief zijn, wordt de patiënt geacht latente tuberculose te hebben en wordt hij uitgesloten. Als de test onbepaald is, kan de test één keer worden herhaald binnen 2 weken na de initiële waarde. Als de resultaten van de herhaalde test opnieuw niet negatief zijn, wordt de proefpersoon geacht latente tbc te hebben (voor de doeleinden van dit onderzoek) en wordt hij uitgesloten.
    2. Uitzonderingen zijn onder meer personen met een voorgeschiedenis van actieve of latente tbc die gedocumenteerd bewijs hebben van een geschikte behandeling en zonder voorgeschiedenis van hernieuwde blootstelling sinds hun behandeling werd voltooid. (Dergelijke proefpersonen zouden niet verplicht zijn om de protocolspecifieke tbc-tests te ondergaan, maar zouden een baseline thoraxfoto nodig hebben).

22. Heb een positieve test voor hepatitis B-virus (HBV), gedefinieerd als:

    1. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of
    2. Positief voor anti-hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) Als een van de hepatitis B-testen een onbepaald resultaat heeft, zullen bevestigende tests worden uitgevoerd met een alternatieve methode.
23. Hepatitis C-virus (HCV) hebben (positief voor anti-hepatitis C-antilichaam met bevestigde aanwezigheid van HCV).

24. Een van de volgende specifieke afwijkingen hebben bij screeningstests:

    1. ALAT of ASAT > 2 x ULN
    2. Totaal bilirubine ≥1,5 x ULN
    3. Hemoglobine < 10 gram/deciliter
    4. Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) < 2500 cellen/μL)
    5. Neutropenie (absoluut aantal neutrofielen [ANC] < 1200 cellen/μL
    6. Lymfopenie (aantal lymfocyten < 750 cellen/μL)
    7. Trombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000 cellen/μL)
    8. eGFR < 50 ml/min/1,73 m²

    In het geval van een van de bovengenoemde laboratoriumafwijkingen, kunnen de tests één keer worden herhaald binnen ongeveer 2 weken vanaf de initiële waarden, en waarden die het resultaat zijn van herhaalde tests kunnen worden geaccepteerd voor toelating tot inschrijving als ze voldoen aan het geschiktheidscriterium.

25. Zwanger bent of borstvoeding geeft op het moment van screening of inschrijving.

26. Zijn vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet akkoord gaan met het gebruik van 2 vormen van zeer effectieve anticonceptie bij geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

    1. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als vrouwen ≥60 jaar, vrouwen

       ≥ 40 maar < 60 jaar die al minstens 12 maanden geen menstruatie meer hebben gehad, of die congenitaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn (d.w.z. een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan)

    2. De volgende anticonceptiemethoden worden als zeer effectief beschouwd (de proefpersoon moet er 2 kiezen voor gebruik met zijn mannelijke partner

    i. Orale, injecteerbare of geïmplanteerde hormonale anticonceptiva ii. Condoom met zaaddodend schuim, gelfilm, crème of zetpil iii. Occlusiekapje (diafragma- of cervicaal/gewelfkapje) met een zaaddodend schuim, gel, film, crème of zetpil iv. . Spiraaltje v. Intra-uterien systeem (bijvoorbeeld progestageen afgevende spiraal) vi. Vasectomieën mannelijk (met passende documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat)

27. Zijn mannen die niet akkoord gaan met het gebruik van 2 vormen van zeer effectieve anticonceptie (zie hierboven) terwijl ze geslachtsgemeenschap hebben met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden terwijl ze deelnamen aan het onderzoek en gedurende 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
28. Meer dan een enkele eenheid bloed hebben gedoneerd binnen 4 weken voorafgaand aan de screening of van plan zijn bloed te doneren in de loop van de studie.
29. Een voorgeschiedenis hebben van chronisch alcoholmisbruik, IV-drugsmisbruik of andere illegale drugs hierboven binnen de 2 jaar voorafgaand aan de screening.
30. Heb eerder baricitinib gekregen voor ander onderzoek.
31. Zich niet beschikbaar kunnen of willen stellen voor de duur van de studie en/of studiebeperkingen/procedures niet willen volgen
32. Zijn momenteel ingeschreven in, of gestopt binnen 4 weken voorafgaand aan de screening van een andere klinische studie met een onderzoeksproduct of niet-goedgekeurd gebruik van een medicijn of hulpmiddel of gelijktijdig ingeschreven in een ander type medisch onderzoek dat geacht wordt niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar te zijn met dit studie.
33. Zijn medewerkers van de locatie van de onderzoeker die rechtstreeks verbonden zijn aan deze studie en/of hun naaste familie. Directe familie wordt gedefinieerd als een echtgenoot, ouder, kind of broer of zus, hetzij biologisch of wettelijk geadopteerd.
34. Een chronische medische ziekte hebben die het gebruik van orale of IV-behandeling met glucocorticoïden vereist (bijv. astma of emfyseem) tijdens het onderzoek of een langdurige behandeling met glucocorticoïden nodig hebben, zodat ze niet veilig een gestandaardiseerde afbouw van glucocorticoïden kunnen ondergaan.