Baricitinib w nawracającym olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic (GCA) zdefiniowane przez następujące zmienione kryteria diagnostyczne GCA:

   • Wiek ≥50 lat.
   • Szybkość sedymentacji erytrocytów (OB) w wywiadzie ≥ 50 mm/h lub białko C-reaktywne (CRP) ≥ 10 mg/l.

   • Obecność co najmniej jednego z poniższych:

     • Jednoznaczne objawy czaszkowe GCA (nowy początek zlokalizowanego bólu głowy, tkliwość skóry głowy lub tętnicy skroniowej, skądinąd niewyjaśniony ból jamy ustnej lub szczęki podczas żucia).
     • Jednoznaczne objawy polimialgii reumatycznej (PMR), definiowane jako ból obręczy barkowej i/lub biodrowej z towarzyszącą sztywnością zapalną.
     • Ogólnoustrojowa choroba zapalna, w której obecność gorączki (>38 stopni Celsjusza przez ≥7 dni), utratę masy ciała (>5 funtów lub 10% masy ciała przed chorobą) i/lub nocne poty można przypisać GCA i nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

   • Obecność co najmniej jednego z poniższych:

     • Biopsja tętnicy skroniowej ujawniająca cechy GCA.
     • Dowody zapalenia dużych naczyń na podstawie angiografii lub obrazowania przekrojowego, w tym między innymi angiografii rezonansu magnetycznego (MRA), angiografii tomografii komputerowej (CTA), pozytonowej tomografii emisyjnej z tomografią komputerową (PET-CT) lub dowodów na obecność dużych naczyń lub zapalenie naczyń tętnicy skroniowej za pomocą ultrasonografii (USG).

2. Nawrót z aktywnym GCA w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania, gdzie aktywną chorobę definiuje się jako OB ≥30 mm/h lub CRP ≥10 mg/l ORAZ obecność co najmniej jednego z poniższych:

   • Jednoznaczne objawy czaszkowe GCA (nowy początek lub nawracający miejscowy ból głowy, tkliwość skóry głowy lub tętnicy skroniowej, inaczej niewyjaśniony ból jamy ustnej lub szczęki podczas żucia [tj. chromanie szczęki]).
   • Jednoznaczne objawy PMR, definiowane jako ból obręczy barkowej i/lub biodrowej w połączeniu ze sztywnością zapalną.
   • Inne cechy ocenione przez klinicystę jako zgodne z zaostrzeniami GCA lub PMR (np. gorączka niewiadomego pochodzenia, utrata masy ciała, zmęczenie/złe samopoczucie itp.)
3. Stabilny klinicznie podczas wizyty początkowej (rozpoczęcie badania leku), tak że w opinii badacza pacjent jest w stanie bezpiecznie uczestniczyć w wystandaryzowanym schemacie zmniejszania dawki.

Kryteria wyłączenia

1. Obecność jakiejkolwiek innej choroby autoimmunologicznej (takiej jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów, inne zapalenie naczyń, twardzina skóry, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe lub inne podobne ogólnoustrojowe choroby tkanki łącznej).
2. Osoby wykazujące objawy utraty wzroku (przemijająca lub trwała ślepota) lub podwójne widzenie, które można przypisać GCA.
3. Osoby z wywiadem rozwarstwienia aorty, zawału mięśnia sercowego lub ataku naczyniowo-mózgowego przypisanego GCA.
4. Otrzymał lub oczekuje się, że otrzyma szczepionkę zawierającą żywe wirusy (z wyjątkiem szczepienia przeciwko półpaścowi) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w trakcie badania lub w ciągu 3 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Wszyscy pacjenci, którzy nie otrzymali szczepionki przeciwko półpaścowi podczas badań przesiewowych, będą zachęcani (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) do zrobienia tego przed randomizacją; szczepienie musi nastąpić >4 tygodnie przed randomizacją i rozpoczęciem podawania badanego produktu. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli byli narażeni na szczepienie przeciwko półpaścowi w ciągu 4 tygodni od planowanej randomizacji.
5. Biorcy przeszczepów narządów.
6. Przeszli poważną operację w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub będą wymagać poważnej operacji podczas badania, która w opinii badacza stanowiłaby niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta.
7. Doświadczyłeś któregokolwiek z poniższych w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego: zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna choroba niedokrwienna serca, udar lub niewydolność serca IV stopnia według New York Heart Association
8. mieć historię lub obecność chorób sercowo-naczyniowych (w tym między innymi niekontrolowanego nadciśnienia), zaburzeń układu oddechowego, wątroby, przewodu pokarmowego, endokrynologicznych, hematologicznych, neurologicznych lub neuropsychiatrycznych lub jakiejkolwiek innej poważnej i/lub niestabilnej choroby, która w opinii badacza , może stanowić niedopuszczalne ryzyko podczas przyjmowania badanego produktu lub zakłócać interpretację danych.
9. Są w dużej mierze lub całkowicie ubezwłasnowolnieni, co pozwala na niewielką lub żadną samoopiekę, na przykład przykucie do łóżka lub przykucie do wózka inwalidzkiego.
10. Mieć szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <50 ml/min/1,73 m^².
11. Mieć w wywiadzie przewlekłą chorobę wątroby z ostatnim dostępnym stężeniem aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) > 2-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) lub ostatnim dostępnym stężeniem bilirubiny całkowitej ≥1,5-krotnie GGN (jeśli dostępne).

12. Mieć historię choroby limfoproliferacyjnej; lub mają oznaki lub objawy sugerujące możliwą chorobę limfoproliferacyjną, w tym powiększenie węzłów chłonnych lub splenomegalię; lub mają aktywną pierwotną lub nawrotową chorobę nowotworową; lub byli w remisji istotnego klinicznie nowotworu przez < 5 lat.

    1. W badaniu mogą wziąć udział pacjentki z rakiem szyjki macicy in situ, który został usunięty bez oznak nawrotu lub przerzutów od co najmniej 3 lat
    2. W badaniu mogą wziąć udział osoby z rakiem podstawnokomórkowym lub rakiem płaskonabłonkowym skóry, który został całkowicie usunięty i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata.

13. Aktywne infekcje lub nawracające infekcje w wywiadzie lub wymagające leczenia ostrych lub przewlekłych infekcji, o czym świadczy którykolwiek z poniższych:

    1. Obecnie w trakcie jakiejkolwiek terapii supresyjnej na przewlekłą infekcję (taką jak gruźlica, wirus cytomegalii, opryszczka zwykła, półpasiec lub atypowe prątki).
    2. Historia lub podejrzenie przewlekłej infekcji (np. infekcja stawu protetycznego)
    3. Hospitalizacja w celu leczenia infekcji w ciągu 60 dni od wizyty wyjściowej
    4. Stosowanie pozajelitowych (IV lub IM) środków przeciwdrobnoustrojowych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych lub przeciwpasożytniczych) w ciągu 60 dni od wizyty początkowej lub doustnych środków przeciwdrobnoustrojowych w ciągu 30 dni od wizyty wyjściowej w leczeniu aktywnego zakażenia. Nie obejmuje to stosowania antybiotyków w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis, ponieważ jest to uważane za standardowe postępowanie u pacjentów przyjmujących prednizon w dawce ≥ 20 mg/dobę przez dłużej niż 3 kolejne miesiące.
14. Mieć objawowe zakażenie wirusem półpaśca w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
15. Mieć historię rozsianego/powikłanego półpaśca [na przykład zajęcie multidermatomów, półpasiec oczny lub zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN)]
16. W opinii badacza są narażeni na niedopuszczalne ryzyko udziału w badaniu.
17. Mają znane lub udokumentowane rozpoznanie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
18. Mają znany lub udokumentowany pierwotny niedobór odporności.
19. Mieli kontakt domowy z osobą z czynną gruźlicą (TB) i nie otrzymali odpowiedniej i udokumentowanej profilaktyki gruźlicy.
20. Mieli dowody na aktywną gruźlicę lub wcześniej mieli dowody na aktywną gruźlicę i nie otrzymali odpowiedniego i udokumentowanego leczenia.

21. Posiadać dowody utajonej gruźlicy udokumentowane pozytywnym wynikiem testu QuantiFERON®-TB Gold w lokalnym laboratorium i prawidłowym zdjęciem rentgenowskim klatki piersiowej, chyba że pacjent ukończy co najmniej 4-tygodniowe odpowiednie leczenie przed włączeniem do badania i wyrazi zgodę na dokończenie pozostałej części leczenia podczas w rozprawie.

    1. Jeśli wyniki testu QuantiFERON®-TB Gold są pozytywne, uznaje się, że pacjent ma utajoną gruźlicę i zostaje wykluczony. Jeśli test jest nieokreślony, test można powtórzyć raz w ciągu 2 tygodni od wartości początkowej. Jeśli powtórne wyniki testu ponownie nie będą ujemne, osobnik zostanie uznany za chorego na utajoną gruźlicę (dla celów tego badania) i zostanie wykluczony.
    2. Wyjątki obejmują pacjentów z historią czynnej lub utajonej gruźlicy, którzy mają udokumentowane dowody odpowiedniego leczenia i bez historii ponownego narażenia na gruźlicę od czasu zakończenia leczenia. (Tacy pacjenci nie musieliby przechodzić testów na gruźlicę specyficznych dla protokołu, ale wymagaliby podstawowego prześwietlenia klatki piersiowej).

22. Mieć pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) zdefiniowanego jako:

    1. Dodatni na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub
    2. Pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) Jeśli wynik któregokolwiek z testów na zapalenie wątroby typu B jest nieokreślony, badanie potwierdzające zostanie przeprowadzone alternatywną metodą.
23. Mieć wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatni na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C z potwierdzoną obecnością HCV).

24. Mieć jakiekolwiek z następujących specyficznych nieprawidłowości w testach przesiewowych:

    1. AlAT lub AspAT > 2 x GGN
    2. Bilirubina całkowita ≥1,5 x GGN
    3. Hemoglobina < 10 gramów/decylitr
    4. Całkowita liczba krwinek białych (WBC) < 2500 komórek/μl)
    5. Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] < 1200 komórek/μl
    6. Limfopenia (liczba limfocytów < 750 komórek/μl)
    7. Małopłytkowość (płytki krwi < 100 000 komórek/μl)
    8. eGFR < 50 ml/min/1,73 m²

    W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wyżej wymienionych nieprawidłowości laboratoryjnych, badania można powtórzyć raz w ciągu około 2 tygodni od wartości początkowych, a wartości wynikające z powtórnych badań mogą zostać przyjęte do rekrutacji, jeżeli spełniają kryterium kwalifikacyjne.

25. Są w ciąży lub karmią piersią w momencie badania przesiewowego lub rejestracji.

26. Czy kobiety w wieku rozrodczym nie zgadzają się na stosowanie 2 form wysoce skutecznej antykoncepcji podczas współżycia z partnerem płci męskiej podczas włączenia do badania i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

    1. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety w wieku ≥60 lat, kobiety

       ≥40, ale <60 lat, które przestały miesiączkować od co najmniej 12 miesięcy lub które są wrodzone lub chirurgiczne bezpłodne (tj. przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów)

    2. Następujące metody kontroli urodzeń są uważane za wysoce skuteczne (osoba badana powinna wybrać 2 do stosowania ze swoim partnerem

    I. Doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne środki antykoncepcyjne ii. Prezerwatywa z pianką plemnikobójczą, żelową warstwą, kremem lub czopkiem iii. Kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) z pianką plemnikobójczą, żelem, filmem, kremem lub czopkiem iv. . Wkładka wewnątrzmaciczna v. System wewnątrzmaciczny (na przykład cewka uwalniająca progestagen) vi. Wazektomie męskie (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie)

27. To mężczyźni, którzy nie zgadzają się na stosowanie 2 form wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz wyżej) podczas stosunku płciowego z partnerkami w wieku rozrodczym w okresie włączenia do badania i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
28. Oddali więcej niż jedną jednostkę krwi w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub zamierzają oddać krew w trakcie badania.
29. Mieć historię przewlekłego nadużywania alkoholu, nadużywania narkotyków dożylnych lub innych nielegalnych narkotyków w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.
30. Otrzymywali wcześniej baricitinib w ramach innego badania badawczego.
31. Nie mogą lub nie chcą być dyspozycyjni na czas trwania badania i/lub nie chcą przestrzegać ograniczeń/procedur badania
32. są obecnie zapisani lub przerwani w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym obejmującym badany produkt lub niezatwierdzone użycie leku lub urządzenia, lub jednocześnie biorą udział w jakimkolwiek innym rodzaju badań medycznych uznanych za niezgodne naukowo lub medycznie z tym badanie.
33. Czy personel ośrodka badawczego jest bezpośrednio powiązany z tym badaniem i/lub jego najbliższą rodziną. Najbliższa rodzina jest zdefiniowana jako małżonek, rodzic, dziecko lub rodzeństwo, biologiczne lub prawnie adoptowane.
34. Cierpią na przewlekłą chorobę wymagającą stosowania glikokortykosteroidów doustnych lub dożylnych (np. astma lub rozedma płuc) podczas badania lub wymagających długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami, tak że nie byliby w stanie bezpiecznie poddać się standaryzowanemu zmniejszaniu dawki glukokortykoidów.