Mantenimento con rucaparib dopo mantenimento con bevacizumab dopo chemioterapia di prima linea a base di carboplatino in pazienti con carcinoma ovarico (MAMOC)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Pazienti con carcinoma ovarico di alto grado sieroso o endometrioide di alto grado (sulla base di risultati istopatologici locali) (stadio FIGO IIIA, IIIB, IIIC o IV della classificazione FIGO 2014) confermato istologicamente, carcinoma ovarico, carcinoma delle tube di Falloppio, carcinoma peritoneale primario e carcinoma a cellule chiare carcinoma dell'ovaio nella terapia di prima linea.
4. Disponibilità di tessuto tumorale d'archivio per l'analisi di sequenziamento centrale di nuova generazione (NGS) e nessuna mutazione BRCA di rilevamento (BRCAnegativo).
5. Trattamento con Bevacizumab o rispettivo biosimilare per 12-15 mesi, indipendentemente dal dosaggio.
6. Pazienti che hanno completato la chemioterapia di prima linea con platino-taxano e malattia almeno stabile dopo il trattamento con Bevacizumab prima della randomizzazione.
7. I pazienti devono essere randomizzati almeno 3 settimane e non più di 9 settimane dopo l'ultima dose di Bevacizumab (l'ultima dose è il giorno dell'ultima infusione) e tutte le principali tossicità derivanti dalla precedente chemioterapia devono essersi risolte al grado CTCAE 1 o superiore (tranne alopecia e neuropatia periferica).
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1

9. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo:

   1. Emoglobina ≥ 10,0 g/dL indipendente dalla trasfusione ≤ 14 giorni prima della valutazione dell'emoglobina di screening
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L
   3. Conta piastrinica ≥ 100 x 109 /L
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); < 2 × ULN se l'iperbilirubinemia è dovuta alla sindrome di Gilbert
   5. Aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (ASAT/SGOT)) e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-piruvato (ALAT/SGPT)) ≤3 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN
   6. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale e clearance della creatinina > 30 ml/min
   7. Pazienti che non ricevono farmaci anticoagulanti che hanno un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e un tempo di protrombina attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
10. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile prima della prima dose del trattamento in studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero ≤3 giorni prima della somministrazione della prima dose di rucaparib.

Le pazienti sono considerate in età fertile a meno che non si applichi 1 delle seguenti condizioni:

1. Considerato permanentemente sterile. La sterilizzazione permanente comprende isterectomia, salpingectomia bilaterale e/o ovariectomia bilaterale; o
2. È in postmenopausa, definita come assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) costantemente nell'intervallo postmenopausale (30 milli Unità internazionali/millilitro (mIU/mL) o superiore) può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva; tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH non è sufficiente per confermare uno stato postmenopausale.

Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono praticare metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento < 1% all'anno) con i loro partner, se in età fertile, durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di rucaparib o più a lungo se richiesto dalle autorità locali. La contraccezione altamente efficace include: uso continuo di progesterone solo contraccettivi iniettabili o impiantabili; Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS); Occlusione tubarica bilaterale; L'astinenza sessuale intesa come astinenza completa o vera, accettabile solo quando è lo stile di vita abituale e preferito del paziente; l'astinenza periodica (p. es., calendario, sintotermico, metodi post-ovulazione) non è accettabile; o Sterilizzazione del partner maschile, con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di sperma nell'eiaculato.

Criteri di esclusione:

1. Origine non epiteliale dell'ovaio, della tuba di Falloppio o del peritoneo (es. tumori a cellule germinali) e tumori ovarici a basso potenziale di malignità (ad es. tumori borderline), o carcinoma ovarico sieroso di basso grado, o carcinoma ovarico endometrioide di basso grado o carcinoma mucinoso.
2. Pazienti con storia di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
3. Pazienti sottoposti a radioterapia entro 6 settimane prima del trattamento in studio.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
5. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
6. Uso di qualsiasi altro inibitore di PARP nella terapia di prima linea.
7. Somministrazione simultanea di altri farmaci chemioterapici, qualsiasi altra terapia antitumorale o terapia ormonale antineoplastica o radioterapia simultanea durante il periodo di trattamento di prova (la terapia ormonale sostitutiva è consentita così come gli antiemetici steroidei).
8. Clinicamente significativo (ad es. attivo) malattie cardiovascolari.
9. Pregresso incidente cerebro-vascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia sub-aracnoidea (SAH) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
10. Storia o evidenza di disturbi emorragici nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
11. Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia (in assenza di coagulazione).
12. Storia o evidenza di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale.
13. Anamnesi o evidenza all'esame neurologico di malattia del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non sia adeguatamente trattata con terapia medica standard (ad es. convulsioni incontrollate).
14. Lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
15. Ferita che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea. I pazienti con incisioni di granulazione che guariscono per seconda intenzione senza evidenza di deiscenza facciale o infezione sono idonei ma richiedono 3 esami settimanali della ferita.
16. Ostruzione intestinale attuale, clinicamente rilevante, inclusa la malattia subocclusiva, correlata alla malattia di base.
17. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
18. Donne in gravidanza o in allattamento, donne in età fertile che non acconsentono all'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere criteri di inclusione).
19. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale immediatamente prima della randomizzazione.
20. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
21. Pazienti con nota ipersensibilità a Rucaparib o a uno qualsiasi dei destinatari del prodotto.
22. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o storia di epatite cronica B o C.
23. Altri tumori maligni attivi che richiedono trattamento.
24. Paziente che potrebbe dipendere dallo sponsor, dalla Clinical Research Organization (CRO), dal sito o dallo sperimentatore.
25. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 Arzneimittelgesetz (AMG).