Antiretrovirali combinati con anticorpi per la cura dell’HIV-1 in Africa (ACACIA)

Criteri di inclusione della fase 1:

• HIV-1 confermato, documentato da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test immunoenzimatici o di chemiluminescenza (E/CIA) autorizzato in qualsiasi momento prima dell'ingresso nella Fase 1 dello studio E Confermato da uno dei seguenti:

  • Un secondo test anticorpale di diversi produttori o basato su principi ed epitopi diversi (è possibile utilizzare test rapidi combinati antigene-anticorpo)
  • Antigene dell'HIV-1
  • Carica virale plasmatica dell'HIV-1 RNA o
  • Un Western Blot autorizzato

NOTA: il termine "autorizzato" si riferisce a un test approvato dalla FDA statunitense o dal DAIDS Clinical Laboratory Oversight (DCLOT).

Le linee guida dell’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) e dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale. Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o un diverso principio del test (ad esempio, indiretto rispetto a competitivo), o da un Western blot o da un test HIV plasmatico -1 Carica virale dell'RNA.

• Naïve alla ART [NOTA: è consentito l'uso precedente di PrEP o PEP, ad eccezione dell'uso di ARV a lunga durata d'azione (ad es. cabotegravir, rilpivirina) negli ultimi 24 mesi.]
• Conta delle cellule T CD4+ >200 cellule/mm3 ottenuta entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio presso qualsiasi laboratorio non statunitense approvato dalla rete e certificato (IQA).
• HIV-1 RNA plasmatico >1000 copie/ml ottenuto entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, eseguito presso qualsiasi laboratorio non statunitense approvato dalla rete che opera in conformità con le buone pratiche di laboratorio clinico (GCLP) e partecipa ad un'appropriata garanzia di qualità esterna (EQA) programmi.
• Per i candidati allo studio in età fertile, test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero entro 72 ore prima dell'ingresso nello studio da parte di qualsiasi laboratorio o clinica non statunitense approvata dalla Rete che opera in conformità con GCLP e partecipa a programmi EQA appropriati.

[NOTA A: Le persone in età fertile sono individui che non sono stati in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi, che hanno avuto mestruazioni nei 24 mesi precedenti e che non sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica, in particolare a isterectomia e/o o ovariectomia bilaterale, legatura delle tube o salpingectomia bilaterale.] [NOTA B: La documentazione accettabile di isterectomia e ovariectomia bilaterale, legatura delle tube e microinserti tubarici è documentazione scritta o comunicazione orale da parte di un medico o del personale medico documentata nei documenti di origine (referto/lettera del medico, rapporto operatorio o altra documentazione di origine nel cartella clinica del paziente, riepilogo delle dimissioni, referto di laboratorio, ecc.). L'anamnesi riferita dai partecipanti è accettabile per la documentazione della menopausa.]

• Le persone in età fertile che sono in grado di iniziare una gravidanza devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi, se partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza. Un metodo contraccettivo deve essere compreso nell'elenco dei metodi altamente efficaci elencati di seguito. Il secondo metodo contraccettivo deve essere un metodo di barriera o di astinenza. Entrambi i metodi contraccettivi devono essere utilizzati durante la Fase 1. Le due forme efficaci di controllo delle nascite devono essere utilizzate per 10 giorni prima di ricevere la prima infusione del farmaco in studio, per almeno 12 mesi dopo l'infusione del prodotto e fino alla ripresa dell'ART e al raggiungimento della soppressione virale.

I metodi contraccettivi accettabili includono:

• Impianto sottocutaneo contraccettivo
• Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
• Contraccettivo orale combinato estroprogestinico
• Progestinico iniettabile
• Anello vaginale contraccettivo
• Cerotti contraccettivi percutanei
• Sterilizzazione del partner con documentazione di azoospermia prima dell'ingresso del partecipante nello studio e questo individuo è l'unico partner per quel partecipante.

[NOTA: la documentazione della sterilità del partner può provenire dall'esame da parte del personale del sito delle cartelle cliniche del partecipante, dall'esame medico e/o dall'analisi dello sperma o dal colloquio sull'anamnesi fornita dal partecipante o dal partner. La documentazione autodichiarata del potenziale riproduttivo deve essere inserita nei documenti originali.]

• Gli individui impegnati in attività sessuali che potrebbero portare la loro partner a rimanere incinta devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera per evitare la gravidanza in un coniuge o partner potenzialmente riproduttivo. Il metodo di barriera deve essere utilizzato per prevenire la gravidanza del partner durante la Fase 1 e per almeno 12 mesi dopo l'infusione del prodotto.
• Capacità e volontà di utilizzare una barriera protettiva o l'astinenza dai rapporti sessuali durante la Fase 1 fino al raggiungimento della soppressione virale, durante il periodo ATI (Fasi 2-3) e fino a quando l'HIV-1 RNA plasmatico è inferiore al limite di rilevamento dopo il riavvio della ART ( Fase 4) con partner senza HIV o il cui sierostato HIV non è noto, al fine di prevenire la trasmissione dell'HIV ai partner sessuali.
• Capacità e volontà di iniziare la ART al momento dell'iscrizione.
• Capacità e disponibilità a partecipare a visite di studio programmate, inclusa ATI per SOE.
• Capacità e volontà di fornire il consenso informato.

Criteri di inclusione della fase 2:

• Documentazione negativa all'antigene di superficie (HBsAg) del virus dell'epatite B (HBV) ottenuta entro 16 settimane prima della registrazione alla Fase 2 da qualsiasi laboratorio non statunitense approvato dalla rete che opera in conformità con GCLP e partecipa a programmi EQA appropriati.
• Anticorpo HCV negativo documentato (anti-HCV), PCR HCV RNA negativo o antigene HCV negativo ottenuto entro 16 settimane prima della registrazione alla Fase 2 da qualsiasi laboratorio non statunitense approvato dalla rete che opera in conformità con le buone pratiche di laboratorio clinico (GCLP) e partecipa ad appropriati programmi di VEQ.
• I partecipanti con diagnosi di infezione batterica a trasmissione sessuale (STI) devono aver iniziato il trattamento prima di accedere alla Fase 2.
• Ricezione sia delle infusioni di bNAb che delle infusioni di placebo durante la Fase 1.
• HIV-1 RNA <200 copie/ml ottenuto entro 6 settimane prima della registrazione alla Fase 2 presso qualsiasi laboratorio non statunitense approvato dalla rete e certificato VQA.
• Conta delle cellule T CD4+ ≥450 cellule/mm3 ottenuta entro 6 settimane prima della registrazione alla Fase 2 presso qualsiasi laboratorio non statunitense approvato dalla rete e certificato IQA.
• Per i partecipanti in età fertile, test di gravidanza su siero o urine negativo entro 48 ore prima dell'ingresso nella Fase 2 presso qualsiasi laboratorio o clinica non statunitense approvata dalla Rete che opera in conformità con GCLP e partecipa a programmi EQA appropriati.
• Capacità e volontà di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera o di astenersi dai rapporti sessuali durante le fasi 2 e 3 e fino a quando l'HIV-1 RNA plasmatico non è inferiore al limite di rilevamento, con tutti i partner senza HIV o il cui sierostato è sconosciuto al fine di prevenire la trasmissione dell’HIV ai partner sessuali.
• Capacità e volontà di fermare l'ART.

Fase 3 Criteri di inclusione

• Non ha soddisfatto i criteri di riavvio ART.
• Completamento del protocollo Passaggio 2.
• Disposto a continuare l'ATI.

Fase 4 Criteri di inclusione

• Soddisfa i criteri di riavvio ART (sezione 3.0) durante la Fase 2 o la Fase 3 OPPURE Completa la Fase 3 e non si sta registrando ad ACTG A5385.

Criteri di esclusione della fase 1:

• Qualsiasi condizione medica acuta o cronica clinicamente significativa, diversa dall'HIV, che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbe una partecipazione sicura allo studio o interferirebbe con la validità dei risultati dello studio.
• Tumori maligni attivi o recenti non associati all'HIV che hanno richiesto chemioterapia o intervento chirurgico sistemico nei 36 mesi precedenti o per i quali sono previste tali terapie nei successivi 12 mesi. [NOTA: la rimozione chirurgica minore di tumori cutanei localizzati (carcinoma a cellule squamose, carcinoma a cellule basali) non è esclusiva.]
• Storia di malattia che definisce l'AIDS nei 3 anni precedenti l'arruolamento.
• Anamnesi di corticosteroidi sistemici (ad esempio, una dose equivalente di prednisone > 20 mg al giorno per > 14 giorni), antitumorali immunosoppressori, interleuchine, interferoni sistemici, chemioterapia sistemica o altri farmaci considerati significativi dal medico dello studio nelle ultime 12 settimane.
• Storia di una grave reazione allergica con orticaria generalizzata, angioedema o anafilassi nei 2 anni precedenti l'arruolamento.
• Storia di orticaria cronica che richiede un trattamento quotidiano attuale.
• Anamnesi nota di infezione attiva da epatite B o epatite C. [NOTA: il partecipante è idoneo se è documentata la cura o l'eliminazione del virus dell'epatite C (HCV).]

• Storia o attuale malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica (ASCVD), come definita dalle linee guida dell'American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) del 2013, inclusa una precedente diagnosi di uno dei seguenti:

  • Infarto miocardico acuto
  • Sindromi coronariche acute
  • Angina stabile o instabile
  • Rivascolarizzazione coronarica o altra arteriosa
  • Colpo
  • Attacco ischemico transitorio
  • Malattia arteriosa periferica presumibilmente di origine aterosclerotica
• Qualsiasi storia di ricevimento di un candidato vaccino contro l'HIV o di una terapia con anticorpi monoclonali specifici per l'HIV.
• Partecipazione a qualsiasi studio clinico su un prodotto sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio (giorno 0) o partecipazione prevista a tale studio durante la partecipazione a questo studio. [NOTA: il trattamento o la ricezione di profilassi contro altri agenti patogeni infettivi come SARS-CoV-2 o vaiolo delle scimmie con autorizzazione all'uso di emergenza entro 28 giorni dall'ingresso nello studio non è esclusivo.]
• Uso attivo o dipendenza da droghe o alcol che, a giudizio dello sperimentatore del centro, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Allattamento al seno

• Anomalie di laboratorio nei parametri elencati di seguito, ottenute da qualsiasi laboratorio non statunitense approvato dalla rete che opera in conformità con le buone pratiche di laboratorio clinico (GCLP) e partecipa a programmi EQA appropriati.

  • Conta assoluta dei neutrofili <750 cellule/mm3
  • Emoglobina <9 gm/dL per i volontari a cui è stato assegnato il sesso femminile alla nascita, <10,0 g/dL per i volontari a cui è stato assegnato il sesso maschile alla nascita
  • Conta piastrinica <100.000 cellule/mm3
  • ALT >3 volte ULN
  • AST >3 volte ULN
  • Bilirubina totale >2 x ULN
  • eGFR <60 ml/min/1,73 m2
• Uso di farmaci proibiti con ART entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio o uso pianificato di farmaci proibiti durante il periodo di partecipazione allo studio.

[NOTA: l'uso dell'erba di San Giovanni entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio è accettabile ma deve essere interrotto il giorno dell'ingresso nello studio]

Criteri di esclusione della fase 2:

• Fallimento virale dopo la Fase 1 settimana 24.
• Il partecipante non ha mai iniziato l'ART.
• Il partecipante ha interrotto l'ART per ≥7 giorni consecutivi nella Fase 1.
• Uso attuale di un regime ART che include un componente a lunga durata d'azione o NNRTI.
• Malattia intercorrente, nuova diagnosi medica, anomalia di laboratorio, segno o sintomo che, secondo l'opinione dello sperimentatore del centro, esporrebbe il partecipante a un rischio più elevato di morbilità durante l'ATI.
• Uso attivo o dipendenza da droghe o alcol che, a giudizio dello sperimentatore del centro, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.

Criteri di esclusione della fase 3

• Trasferimento ad A5385 (The Post-Intervention Cohort Study) [NOTA: ai partecipanti può essere offerta la co-iscrizione o il trasferimento ad A5385, a seconda dell'identificazione da parte dell'ACTG della metodologia preferita per l'osservazione durante l'ATI estesa.]
• Malattia intercorrente, nuova diagnosi medica, anomalia di laboratorio, segno o sintomo che, a giudizio dello sperimentatore del centro, esporrebbe il partecipante a un rischio più elevato di morbilità durante l'interruzione del trattamento analitico.
• Uso attivo o dipendenza da droghe o alcol che, a giudizio dello sperimentatore del centro, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.

Fase 4 Criteri di esclusione

• Nessuno