Leki przeciwretrowirusowe w połączeniu z przeciwciałami w leczeniu HIV-1 w Afryce (ACACIA)

Krok 1 Kryteria włączenia:

• Potwierdzony wirus HIV-1, udokumentowany dowolnym licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV lub zestawem do testu enzymatycznego lub chemiluminescencyjnego testu na obecność wirusa HIV (E/CIA) w dowolnym momencie przed badaniem. Wpis do etapu 1 ORAZ potwierdzone przez jeden z poniższych:

  • Drugi test na przeciwciała od różnych producentów lub oparty na różnych zasadach i epitopach (można zastosować szybkie testy oparte na kombinacji antygen-przeciwciało)
  • Antygen HIV-1
  • Miano wirusa HIV-1 RNA w osoczu lub
  • Licencjonowany Western Blot

UWAGA: Termin „licencjonowany” odnosi się do testu zatwierdzonego przez amerykańską FDA lub DAIDS Clinical Laboratory Oversight (DCLOT).

Wytyczne WHO (Światowej Organizacji Zdrowia) i CDC (Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom) stanowią, że potwierdzenie wstępnego wyniku testu musi zostać przeprowadzone przy użyciu testu innego niż ten zastosowany do wstępnej oceny. Reaktywny początkowy szybki test powinien zostać potwierdzony albo innym rodzajem szybkiego testu, albo metodą E/CIA opartą na innym preparacie antygenu i/lub innej zasadzie testu (np. metoda pośrednia kontra kompetycyjna), metodą Western blot lub badaniem wirusa HIV w osoczu. -1 miano wirusa RNA.

• Nieleczeni wcześniej ART [UWAGA: dozwolone jest wcześniejsze stosowanie PrEP lub PEP, z wyjątkiem stosowania długo działających leków ARV (np. kabotegrawir, rylpiwiryna) w ciągu ostatnich 24 miesięcy.]
• Liczba limfocytów T CD4+ >200 komórek/mm3 uzyskana w ciągu 28 dni przed przystąpieniem do badania w dowolnym zatwierdzonym przez Sieć laboratorium poza USA, posiadającym certyfikat (IQA).
• RNA HIV-1 w osoczu >1000 kopii/ml uzyskane w ciągu 28 dni przed przystąpieniem do badania, wykonane w dowolnym laboratorium zatwierdzonym przez sieć poza USA, które działa zgodnie z dobrą praktyką laboratoriów klinicznych (GCLP) i uczestniczy w odpowiednim zewnętrznym zapewnianiu jakości (EQA) programy.
• W przypadku kandydatek do badania w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed przystąpieniem do badania w dowolnym zatwierdzonym przez Sieć laboratorium lub klinice poza USA, która działa zgodnie z GCLP i uczestniczy w odpowiednich programach EQA.

[UWAGA A: Osoby w wieku rozrodczym to osoby, które nie były w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 24 kolejne miesiące, które miesiączkowały w ciągu ostatnich 24 miesięcy i które nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej, w szczególności histerektomii i/lub lub obustronne wycięcie jajowodów, podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajowodów.] [UWAGA B: Akceptowalna dokumentacja histerektomii i obustronnego wycięcia jajowodów, podwiązania jajowodów i mikrowkładek do jajowodów to dokumentacja pisemna lub ustna komunikacja od lekarza lub jego personelu udokumentowana w dokumentach źródłowych (raport/pismo lekarza, raport operacyjny lub inna dokumentacja źródłowa w karta pacjenta, wypis ze szpitala, raport laboratoryjny itp.). Do udokumentowania menopauzy dopuszczalny jest wywiad zgłoszony przez uczestniczkę.]

• Osoby w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, jeśli uczestniczą w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży. Jedna metoda antykoncepcji musi znajdować się na liście wysoce skutecznych metod wymienionych poniżej. Drugą metodą antykoncepcji musi być metoda mechaniczna lub abstynencja. Na etapie 1 należy zastosować obie metody antykoncepcji. Obie skuteczne formy kontroli urodzeń należy stosować przez 10 dni przed otrzymaniem pierwszego wlewu badanego leku, przez co najmniej 12 miesięcy po wlewie produktu oraz do ponownego rozpoczęcia ART i osiągnięcia supresji wirusa.

Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują:

• Antykoncepcyjny implant podskórny
• Wkładka wewnątrzmaciczna lub system wewnątrzmaciczny
• Złożony doustny środek antykoncepcyjny zawierający estrogen i progestagen
• Progestagen do wstrzykiwań
• Antykoncepcyjny pierścień dopochwowy
• Przezskórne plastry antykoncepcyjne
• Sterylizacja partnera z dokumentacją azoospermii przed przystąpieniem uczestnika do badania, przy czym osoba ta jest jedynym partnerem tego uczestnika.

[UWAGA: Dokumentacja bezpłodności partnera może pochodzić z przeglądu dokumentacji medycznej uczestnika przez personel ośrodka, badania lekarskiego i/lub analizy nasienia lub wywiadu medycznego dostarczonego przez uczestnika lub partnera. W dokumentach źródłowych należy wpisać samodzielnie zgłoszoną dokumentację potencjału rozrodczego.]

• Osoby podejmujące aktywność seksualną, która może doprowadzić do zajścia w ciążę przez ich partnerkę, muszą zgodzić się na stosowanie barierowej metody antykoncepcji, aby uniknąć ciąży u współmałżonka lub partnera w wieku rozrodczym. Aby zapobiec ciąży partnerskiej podczas Etapu 1 i przez co najmniej 12 miesięcy po infuzji produktu, należy zastosować metodę barierową.
• Zdolność i chęć stosowania bariery ochronnej lub abstynencja seksualna podczas Kroku 1, aż do osiągnięcia supresji wirusa, podczas okresu ATI (Kroki 2-3) i do czasu, gdy miano RNA HIV-1 w osoczu będzie mniejsze niż granica wykrywalności po ponownym uruchomieniu ART ( Krok 4) z partnerami niezarażonymi wirusem HIV lub których status serologiczny wirusa HIV jest nieznany, aby zapobiec przenoszeniu wirusa HIV na partnerów seksualnych.
• Możliwość i chęć zainicjowania ART w momencie rejestracji.
• Możliwość i chęć uczestniczenia w zaplanowanych wizytach studyjnych, w tym w ATI według SOE.
• Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody.

Krok 2 Kryteria włączenia:

• Udokumentowany ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) uzyskany w ciągu 16 tygodni przed rejestracją w ramach Etapu 2 przez dowolne zatwierdzone przez sieć laboratorium spoza USA, które działa zgodnie z GCLP i uczestniczy w odpowiednich programach EQA.
• Udokumentowany ujemny wynik testu na obecność przeciwciał HCV (anty-HCV), ujemny wynik testu PCR na RNA HCV lub ujemny antygen HCV uzyskany w ciągu 16 tygodni przed rejestracją w ramach Etapu 2 przez dowolne laboratorium spoza USA, zatwierdzone przez Sieć, które działa zgodnie z dobrą praktyką laboratoriów klinicznych (GCLP) i uczestniczy w odpowiednich programach EQA.
• Uczestnicy, u których zdiagnozowano bakteryjną infekcję przenoszoną drogą płciową (STI), muszą rozpocząć leczenie przed przystąpieniem do Etapu 2.
• Otrzymanie obu wlewów bNAb lub wlewów placebo podczas Kroku 1.
• RNA HIV-1 <200 kopii/ml uzyskane w ciągu 6 tygodni przed rejestracją w Etapie 2 w dowolnym laboratorium zatwierdzonym przez sieć poza USA, posiadającym certyfikat VQA.
• Liczba limfocytów T CD4+ ≥450 komórek/mm3 uzyskana w ciągu 6 tygodni przed rejestracją w Etapie 2 w dowolnym laboratorium zatwierdzonym przez sieć poza USA, posiadającym certyfikat IQA.
• W przypadku uczestniczek w wieku rozrodczym, ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu w ciągu 48 godzin przed przystąpieniem do Etapu 2 w dowolnym zatwierdzonym przez Sieć laboratorium lub klinice poza USA, która działa zgodnie z GCLP i uczestniczy w odpowiednich programach EQA.
• Umiejętność i chęć stosowania barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji od stosunków płciowych podczas etapów 2 i 3 oraz do czasu, gdy poziom RNA HIV-1 w osoczu będzie niższy niż granica wykrywalności, ze wszystkimi partnerami, którzy nie są nosicielami wirusa HIV lub których status serologiczny jest nieznany, w celu zapobieganie przenoszeniu wirusa HIV na partnerów seksualnych.
• Zdolność i chęć zatrzymania SZTUKI.

Krok 3 Kryteria włączenia

• Nie spełnił kryteriów ponownego uruchomienia ART.
• Wypełnienie protokołu Krok 2.
• Chętnie kontynuuję współpracę z ATI.

Krok 4 Kryteria włączenia

• Spełnił kryteria ponownego uruchomienia ART (sekcja 3.0) podczas Kroku 2 lub Kroku 3 LUB Ukończył Krok 3 i nie rejestruje się do ACTG A5385.

Krok 1 Kryteria wykluczenia:

• Każdy klinicznie istotny ostry lub przewlekły stan chorobowy, inny niż wirus HIV, który w opinii badacza uniemożliwiałby bezpieczny udział w badaniu lub zakłócałby ważność wyników badania.
• Aktywny lub niedawno przebyty nowotwór złośliwy niezwiązany z HIV, wymagający systemowej chemioterapii lub operacji w ciągu ostatnich 36 miesięcy lub dla którego spodziewane jest takie leczenie w ciągu kolejnych 12 miesięcy. [UWAGA: Drobne chirurgiczne usunięcie zlokalizowanych nowotworów skóry (rak płaskonabłonkowy, rak podstawnokomórkowy) nie wyklucza.]
• Historia chorób wskazujących na AIDS w ciągu 3 lat przed rejestracją.
• Kortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo (np. równoważna dawka prednizonu > 20 mg na dobę przez > 14 dni), leki immunosupresyjne przeciwnowotworowe, interleukiny, interferony stosowane ogólnoustrojowo, chemioterapia ogólnoustrojowa lub inne leki uznane przez lekarza prowadzącego badanie za istotne w ciągu ostatnich 12 tygodni.
• Historia ciężkiej reakcji alergicznej z uogólnioną pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym lub anafilaksją w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania.
• Historia przewlekłej pokrzywki wymagającej bieżącego, codziennego leczenia.
• Znana historia aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. [UWAGA: Uczestnik kwalifikuje się, jeśli udokumentowane zostanie wyleczenie lub zwolnienie z wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).]

• Historia lub obecna kliniczna miażdżycowa choroba układu krążenia (ASCVD), zgodnie z definicją zawartą w wytycznych American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) z 2013 r., w tym wcześniejsza diagnoza któregokolwiek z poniższych:

  • Ostry zawał mięśnia sercowego
  • Ostre zespoły wieńcowe
  • Stabilna lub niestabilna dławica piersiowa
  • Rewaskularyzacja wieńcowa lub inna rewaskularyzacja tętnicza
  • Udar
  • Przemijający napad niedokrwienny
  • Przypuszcza się, że choroba tętnic obwodowych ma podłoże miażdżycowe
• Jakakolwiek historia otrzymywania kandydata na szczepionkę przeciwko wirusowi HIV lub terapii przeciwciałami monoklonalnymi specyficznymi dla wirusa HIV.
• Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu 28 dni przed przystąpieniem do badania (dzień 0) lub oczekiwany udział w takim badaniu w trakcie udziału w tym badaniu. [UWAGA: Leczenie lub przyjęcie profilaktyki przeciwko innym patogenom zakaźnym, takim jak SARS-CoV-2 lub ospa małpia na podstawie zezwolenia na stosowanie w sytuacjach awaryjnych w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania, nie wyklucza.]
• Aktywne używanie narkotyków lub alkoholu lub uzależnienie, które w opinii badacza ośrodka mogłoby zakłócać przestrzeganie wymagań badania.
• Karmienie piersią

• Nieprawidłowości laboratoryjne w zakresie parametrów wymienionych poniżej, uzyskane przez dowolne zatwierdzone przez Sieć laboratorium spoza USA, które działa zgodnie z dobrą praktyką laboratoriów klinicznych (GCLP) i uczestniczy w odpowiednich programach EQA.

  • Bezwzględna liczba neutrofili <750 komórek/mm3
  • Hemoglobina <9 g/dl dla ochotników, którym przy urodzeniu przypisano płeć żeńską, <10,0 g/dl dla ochotników, którym przy urodzeniu przypisano płeć męską
  • Liczba płytek krwi <100 000 komórek/mm3
  • ALT > 3 x GGN
  • AspAT >3 x GGN
  • Całkowita bilirubina >2 x GGN
  • eGFR <60 ml/min/1,73 m2
• Stosowanie leków zabronionych w połączeniu z ART w ciągu 7 dni przed przystąpieniem do badania lub planowane stosowanie leków zabronionych w okresie udziału w badaniu.

[UWAGA: Stosowanie dziurawca zwyczajnego w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania jest dopuszczalne, ale należy je przerwać w dniu włączenia do badania]

Krok 2 Kryteria wykluczenia:

• Niepowodzenie wirusowe po kroku 1, tydzień 24.
• Uczestnik nigdy nie rozpoczął ART.
• Uczestnik przerwał ART na ≥7 kolejnych dni w Kroku 1.
• Obecne stosowanie schematu ART obejmującego składnik długo działający lub NNRTI.
• Współistniejąca choroba, nowa diagnoza medyczna, nieprawidłowość wyników badań laboratoryjnych, oznaka lub objaw, który w opinii badacza w ośrodku narażałby uczestnika na większe ryzyko zachorowania w trakcie ATI.
• Aktywne używanie narkotyków lub alkoholu lub uzależnienie, które w opinii badacza ośrodka mogłoby zakłócać przestrzeganie wymagań badania.

Krok 3 Kryteria wykluczenia

• Przeniesienie do A5385 (badanie kohortowe po interwencji) [UWAGA: Uczestnikom może zostać zaproponowana współrejestracja lub przeniesienie do A5385, w zależności od identyfikacji przez ACTG preferowanej metodologii obserwacji podczas przedłużonego ATI.]
• Współistniejąca choroba, nowa diagnoza medyczna, nieprawidłowość wyników badań laboratoryjnych, oznaka lub objaw, który w opinii badacza w ośrodku narażałby uczestnika na większe ryzyko zachorowania w przypadku przerwania leczenia analitycznego.
• Aktywne używanie narkotyków lub alkoholu lub uzależnienie, które w opinii badacza ośrodka mogłoby zakłócać przestrzeganie wymagań badania.

Krok 4 Kryteria wykluczenia

• Nic