Studio ICE: combinazione di irinotecan più cetuximab ed envafolimab come regime di rechallenge nel mCRC

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte della gestione standard del paziente.

Soggetti maschi o femmine di età ≥ 18 anni. Diagnosi istologicamente provata di adenocarcinoma del colon-retto. Diagnosi di malattia metastatica. RAS (NRAS e KRAS esoni 2,3 e 4) e BRAF wild-type nella biopsia liquida allo screening (secondo NGS) Efficacia di eventuali terapie di prima linea contenenti cetuximab o irinotecan con una risposta maggiore ottenuta (ad es. risposta completa o parziale secondo i criteri RECIST v1.1).

Sono trascorsi più di 2 mesi dall'ultima dose di cetuximab somministrata nel trattamento di prima linea prima della randomizzazione.

Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. ECOG PS da 0 a 1 all'ingresso nel processo. Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane. Funzione ematologica adeguata definita dalla conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2,5 × 109/L con conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta dei linfociti ≥ 0,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L, ed emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa).

Funzionalità epatica adeguata definita da un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore dell'intervallo normale (ULN) e livelli di AST e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN per tutti i soggetti o livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN (per i soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).

Funzionalità renale adeguata definita da una clearance stimata della creatinina > 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).

Contraccezione efficace sia per i soggetti maschili che per quelli femminili durante lo studio e per almeno 2 mesi dopo la somministrazione dell'ultimo trattamento in studio se esiste il rischio di concepimento (Nota: gli effetti del farmaco sperimentale sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile potenziale e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace, definita come 2 metodi di barriera o 1 metodo di barriera con uno spermicida, un dispositivo intrauterino o l'uso di contraccettivi orali femminili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il medico curante deve essere informato immediatamente).

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi controindicazione a cetuximab e/o envafolimab. Anamnesi passata o attuale di neoplasie diverse dal carcinoma del colon-retto, ad eccezione del carcinoma basocellulare e squamoso della pelle trattato curativamente o del carcinoma in situ della cervice.

Gravidanza. Allattamento al seno. Partecipazione ad uno studio clinico o ad un trattamento farmacologico sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento.

I soggetti che ricevono agenti immunosoppressori (come gli steroidi) per qualsiasi motivo, devono ridurre gradualmente questi farmaci prima di iniziare il trattamento in studio, ad eccezione di:

Soggetti con insufficienza surrenalica, che possono continuare i corticosteroidi alla dose sostitutiva fisiologica, equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno Steroidi topici per via intranasale, per via inalatoria, iniezione locale di steroidi (ad es. prednisone o equivalente Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TC) Nessun sintomo neurologico in atto correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sono accettabili le sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali) Precedente trapianto di organi, compreso quello allogenico trapianto di cellule staminali

Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

Anamnesi nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota

Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare durante la somministrazione di un agente immunostimolante:

Sono idonei i soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, malattia ipo o ipertiroide che non necessitano di trattamento immunosoppressivo.

I soggetti che necessitano di terapia ormonale sostitutiva con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o equivalente prednisone al giorno.

La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per comportare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intraoculare o inalazione) è accettabile.

Infezione attiva che richiede terapia sistemica. La somministrazione precedente o continuativa di steroidi sistemici per la gestione di un fenomeno allergico acuto è accettabile purché si preveda che la somministrazione di steroidi sarà completata entro 14 giorni o che la dose giornaliera dopo 14 giorni sarà ≤ 10 mg al giorno di prednisone equivalente.

Nota grave ipersensibilità al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese note reazioni di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v 5 Grado ≥ 3), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di anticorpi parzialmente controllati asma).

Storia di ipersensibilità al polisorbato 80 che ha portato a una tossicità inaccettabile che ha richiesto l'interruzione del trattamento.

Tossicità persistente correlata alla precedente terapia di grado > 1 NCI-CTCAE v 5.0. Noto abuso di alcol o droghe. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (attiva): incidente/ictus vascolare cerebrale (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association ≥ II ), o grave aritmia cardiaca incontrollata che richiede farmaci.

Storia di cheratite, cheratite ulcerosa o grave secchezza oculare. Poiché l’uso della lente a contatto è anche un fattore di rischio per cheratite e ulcera, non è raccomandato.

Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (entro l'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.

Incapacità giuridica o capacità giuridica limitata.