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취약 X 증후군(Fragile X Syndrome)의 미생물군 변형 및 임상 개선을 위한 프로바이오틱스 개입

취약 X 증후군 아동의 미생물군유전체 변형 및 그에 따른 임상적 개선을 위한 프로바이오틱스 개입: 예비 연구

이 임상 시험의 주요 목적은 3~18세의 취약 X 소아를 대상으로 락토바실러스 카제이, 락토바실러스 살리바리우스 및 비피도박테리움 브레브를 함유한 프로바이오틱스 혼합물의 효능을 평가하는 것입니다. 구체적으로, 프로바이오틱스 혼합물에 의한 미생물군집 변형과 행동 발현 및 뇌 처리(안구 추적기, EEG 분석) 사이의 연관성을 평가할 것입니다. 이 시험의 탐구 목적은 FXS 환자가 프로바이오틱스 치료로 이익을 얻을 가능성이 있는 임상적 개선 및 예측으로 이어질 수 있는 미생물군집 구성 분석 및 변경 및 수정(프로바이오틱 혼합물에 의한) 평가입니다.

이는 각 참가자가 3개월(12주) 동안 프로바이오틱스를 투여받는 마스킹 없는 공개 라벨 시험입니다. 단일 그룹 과제가 됩니다. 이 연구에서는 1년 동안 남녀 모두 3~18세의 FXS 참가자 15명을 등록하고 2025년 1월까지 모든 연구 관련 활동을 완료할 계획입니다. 3개월의 연구 기간 동안 피험자는 세르비아 베오그라드의 뇌성마비 및 발달 신경과 전문병원의 Fragile X 클리닉을 3회 방문(선별검사/기준선, 6주 및 3개월 방문)하게 됩니다. 주요 결과 측정은 Vineland Adaptive Behavior Scales-Third Edition(VABS-III) 및 시선 추적 측정(사회적 시선 및 동공 측정)입니다. 탐색적 종점은 미생물군집 분석입니다. 이차 결과 측정은 CGI-S 및 CGI-I 점수, ABC-CFX 점수, 삶의 질, 수면 습관 및 EEG 분석입니다.

연구 개요

상세 설명

개인의 생활 방식과 행동 경향을 반영하는 건강의 초기 지표 중 하나는 인간 장내 미생물군집과 미생물군입니다. 인간 초기의 미생물군집 발달의 대부분은 그 구성의 상당한 변화와 함께 존재 초기 2~3년 이내에 발생합니다. 지속적인 연구에도 불구하고 장내 미생물군 기능에 대한 포괄적인 이해는 아직 이루어지지 않았으며, 건강과 질병의 다양한 측면에 대한 잠재적인 영향은 여전히 ​​복잡한 과학적 수수께끼로 남아 있습니다. 점점 더 많은 연구가 장내 미생물군집과 중추신경계(CNS) 사이의 복잡한 상호작용에 초점을 맞추고 있습니다. 위장관과 CNS를 연결하는 양방향 생화학적 신호 전달 경로를 장-뇌 축이라고 합니다. 이 개념은 최근 "미생물군-장-뇌 축" 또는 MGB 축을 포괄하도록 확장되었으며, 이 두 시스템 간의 생화학적 상호작용에 장내 미생물총이 관여한다는 점을 강조합니다. 출생 순간부터 장내 미생물군에서 방출되는 화학물질은 뇌 발달 형성에 중추적인 역할을 합니다. 이러한 동적 상호작용이 중단되면 신경발달 장애(NDD)의 가능성이 크게 높아집니다. 또한, 새로운 데이터는 장관의 초기 미생물 군집화가 해마의 신경 발생을 조절하는 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 더욱이, 수초화의 맥락에서 아일랜드의 한 연구는 얼음에서 전두엽 피질 수초화를 조절하는 데 숙주의 미생물군이 관여할 가능성이 있음을 조명합니다. 무균 마우스는 수초화 및 수초 유연성과 관련된 유전자의 뚜렷한 상향 조절과 함께 과수초화된 축삭의 수가 증가한 것으로 나타났습니다. 마지막으로, 장내 미생물군에 의해 생성된 대사산물은 숙주의 혈액-뇌 장벽의 완전성을 유지하고 세포주위 ​​투과성에 영향을 미치는 역할을 하는 것으로 보입니다. 마우스 모델에 대한 연구에서 얻은 통찰력은 아세테이트, 프로피오네이트, 부티르산나트륨과 같은 특정 대사산물이 혈액뇌장벽 무결성의 조정과 연관되어 있다는 징후를 제공합니다. 그들은 프로바이오틱스가 잠재적으로 인간 장의 미생물 구성을 재조정하여 스트레스 및 불안 장애와 같은 정신 건강 문제를 치료하고 예방하는 역할을 할 수 있다고 제안합니다. 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 진단을 받은 어린이의 프로바이오틱스-프리바이오틱스 효과에 대한 Wang 등의 연구에서는 병원성 박테리아(클로스트리듐)가 감소하고 유익한 박테리아(예: 비피도박테리아)가 증가하여 ASD 중증도와 위장관 질환이 감소하는 것으로 나타났습니다. 증상. 다양한 신호 경로를 포함하는 이 양방향 통신 축은 추가 탐색을 위한 광대한 영역을 제공합니다. 항생제, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 잠재적으로 대변 미생물군 이식(FMT)과 같은 장내 미생물군 조절을 목표로 하는 개입은 잠재적으로 NDD의 임상 특성 및 진행에 영향을 미칠 수 있습니다. 가장 일반적인 유형의 프로바이오틱스에는 Saccharomyces boulardii 효모뿐만 아니라 Lactobacillus 및 Bifidobacterium 그룹의 종이 포함됩니다. 임상 시험에서 프로바이오틱스는 ASD가 있는 어린이의 감각 프로필뿐만 아니라 ASD 유사 행동 표현형 및 GI 증상을 치료하는 데 잠재력을 보여주었습니다. 공개 라벨 방식으로 진행된 이집트 연구에서는 자폐증이 있는 30명의 어린이에게 3개월 동안 프로바이오틱 보충제를 제공했습니다. 보충 후 중합효소연쇄반응(PCR)을 사용한 대변 샘플 분석에서는 유익한 박테리아, 특히 락토바실러스(Lactobacilli)와 비피더스균(Bifidobacteria)의 개체수가 증가한 것으로 나타났습니다. 더욱이, 참가자들의 자폐증 증상의 심각도에서 주목할 만한 개선이 관찰되었습니다. 이 연구는 프로바이오틱스 개입이 ASD 환자의 웰빙을 향상시키는 보완적인 방법으로 유망할 수 있음을 시사합니다. 미생물 균형과 증상 심각도에 대해 관찰된 긍정적인 효과는 자폐증 치료 전략을 강화하는 데 있어 프로바이오틱스의 역할을 탐구하기 위한 잠재적인 길을 가리킵니다. 취약 X 증후군(FXS)의 프로바이오틱스와 장내 미생물군집. 취약 X 증후군(FXS)에서 장내 미생물 군집의 역할은 아직 대부분 밝혀지지 않았습니다. 우리가 아는 한, 인간의 FXS와 장내 미생물 사이의 관계는 아직 평가되지 않았습니다. 그러나 Fragile X Online Registry with Accessible Database(FORWARD) 연구에서 얻은 데이터에 따르면 콩 기반 유아용 조제분유의 섭취는 자폐증, 위장관 문제, 알레르기, 언어 및 자기 능력과 관련된 보다 심각한 자폐 행동의 발병률 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. FXS를 가진 개인의 해로운 행동. FORWARD 연구 집단에서 보고된 사용률은 25%로 일반 집단에 비해 훨씬 높은 GI 문제가 콩 기반 유아용 조제분유로 전환한 가장 빈번한 원인이었습니다. ASD 및 FXS에서 콩으로 인한 효과를 뒷받침하는 가능한 메커니즘 중 하나는 변경된 장내 미생물 군집을 포함할 수 있습니다. 또한 FXS 동물 모델에서 미생물 불균형 및/또는 프로바이오틱스의 역할을 강조하는 여러 전임상 연구가 있습니다. 마우스와 인간 미생물군은 전체 박테리아 속에서 89% 유사성을 공유합니다. 즉, 동물 모델에서 인간 질병을 모델링할 때 결과가 현실적이고 종 간에 이전 가능해야 합니다. FXS는 후생적 조절 장애의 대표적인 예이며 지적 장애(ID) 및 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 가장 널리 퍼진 단일 유전자 원인을 구성합니다. 이 증후군은 200개 반복을 초과하는 연장된 CGG 트리뉴클레오티드 반복 확장에서 나타나며, 이는 취약한 X 메신저 리보핵단백질 1(FMR1) 유전자의 5'-UTR 내의 반복 영역과 프로모터의 과메틸화로 인해 전사 억제를 초래합니다. 결과적으로 인코딩된 유전자 산물인 FMRP의 발현이 없거나 감소하면 FXS의 발현이 뒷받침됩니다. FMRP 손실을 초래하는 DNA 메틸화 및 히스톤 변형에 의해 매개되는 FMR1의 후생적 침묵은 게놈 전체에 걸쳐 영향력을 확장하여 다양한 비코딩 RNA에 영향을 미칩니다. 결과적으로, 이러한 중단은 시냅스 가소성과 신경 기능에 중추적인 여러 유전자의 전사에 영향을 주어 FXS 표현형에 기여합니다. 2022년에 실시된 연구는 두 개의 별개의 쥐 그룹, ​​즉 출생 전 발달 과정에서 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri)에 노출된 그룹과 위약 치료를 받은 다른 그룹의 후성유전학적 프로필을 비교했습니다. 이번 조사에서는 신경 기능에 관여하는 것으로 알려진 23개의 특정 유전자에 초점을 맞췄습니다. 특히, 이 두 그룹 사이에는 메틸화 패턴의 실질적이고 통계적으로 유의미한 차이가 확인되었습니다. 관찰된 메틸화의 차이는 마우스 모델에 내재된 유전적 변이에 의해 잠재적으로 영향을 받을 수 있다는 점을 인정하는 것이 중요합니다. 이러한 가능성에도 불구하고 이러한 발견은 무작위로 분류된 한배새끼를 포함하는 대조군과 실험군 사이에서 발견된 상당한 차이로 인해 신뢰성을 얻습니다. 결과적으로, 연구자들은 이러한 발견이 그들의 결과에서 시사된 바와 같이 변화된 장내 미생물군의 영향에 기인한다고 생각하는 경향이 있었습니다.

2. 연구 일정 이 연구는 3~18세의 FXS 참가자 15명을 등록할 계획입니다. 남녀 모두 1년 동안 2025년 1월까지 모든 연구 관련 활동을 완료한다. 3개월의 연구 기간 동안 피험자는 베오그라드의 뇌성마비 및 발달 신경과 전문 병원을 3회 방문하고 선별검사/기준선, 6주 및 3개월 방문을 받게 됩니다. 또한 연구 첫 달 동안 정기적인 전화 통화가 일주일에 한 번 이루어집니다. 이 시험은 단일 사이트 설계를 가지고 있습니다. 모든 결과와 데이터는 연구 주제의 기밀성을 보호하기 위해 식별되지 않습니다.

3.목표 주요 목표

  1. 락토바실러스 카제이, 락토바실러스 살리바리우스 및 비피도박테리움 브레브를 함유한 프로바이오틱 혼합물의 효능을 평가하기 위해 3~18세의 취약 X 증후군(FXS) 아동에게 12주 동안 1일 1회 경구 투여했습니다. 그들의 행동과 두뇌 처리에 대해.

    보조 목표

  2. 다음 사이의 연관성 평가: (i) 락토바실러스 카제이, 락토바실러스 살리바리우스 및 비피도박테리움 브레베를 함유한 프로바이오틱 혼합물에 의한 미생물군유전체 변형을 12주 동안 1일 1회 경구 투여하고 (ii) FXS 진단을 받은 3~18세 어린이의 행동 발현.
  3. 다음 사이의 연관성 평가: (i) 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 살리바리우스 및 비피도박테리움 브레브를 함유한 프로바이오틱 혼합물에 의한 미생물군집 변형을 12주 동안 1일 1회 경구 투여하고 ii) 뇌 처리(a. Eye Tracker를 사용한 이벤트 관련 잠재적 습관화 패러다임 및 사회적 시선 모니터링 비. FXS 진단을 받은 3~18세 어린이의 뇌파 분석).

    호기 목적 1. 임상으로 이어질 수 있는 미생물군집 구성 분석 및 그 변경 및 변형 평가(락토바실러스 카제이, 락토바실러스 살리바리우스 및 비피도박테리움 브레베를 함유한 프로바이오틱 혼합물을 12주 동안 1일 1회 경구 투여) 4.가설: 매일 Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius 및 Bifidobacterium breve를 함유한 프로바이오틱스 혼합물을 사용하면 (i) 상당한 미생물군 변형(장내 미생물의 다양성 증가 및 유익한 박테리아 방향으로 장내 미생물군 구성의 변화) 및 (ii) 결과적으로 임상적 변화가 발생합니다. 3개월의 치료 기간 동안 FXS로 진단된 3~18세 어린이, 남녀 모두의 개선.

  4. 가설: 락토바실러스 카제이, 락토바실러스 살리바리우스 및 비피도박테리움 브레베를 함유한 프로바이오틱스 혼합물을 매일 섭취하면 다음과 같은 결과가 나올 것입니다: (i) 상당한 미생물군 변형(장내 미생물총의 다양성 증가 및 유익한 박테리아 방향으로 장내 미생물총 구성의 변화) 및 (ii) 결과적으로 3개월 치료 기간 동안 FXS 진단을 받은 3~18세 어린이, 남녀 모두의 임상적 개선이 이루어졌습니다.
  5. 연구 디자인. 이는 각 참가자가 3개월(12주) 동안 프로바이오틱스를 투여받는 마스킹 없는 공개 라벨 시험입니다. 단일 그룹 과제가 됩니다. 이 접근 방식에서 참가자는 프로바이오틱스 복용 전후에 미생물군집과 기타 매개변수를 측정하여 자신의 통제 역할을 합니다. 이 디자인은 개인의 미생물군집이 고도로 개인화되어 있기 때문에 선택되었습니다. 가족 내에서도 개인은 서로 다른 미생물군집을 가질 수 있습니다. 개인의 미생물군집의 독특한 구성은 프로바이오틱스의 효과에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 기준선과 3개월 연구 기간 사이의 분석 및 점수 변화는 모든 사람에 대해 평가됩니다. 구체적으로, 행동 및 뇌 처리의 변화와 연관될 수 있는 미생물군집 변형을 조사할 것입니다. 해당 연구는 병원 IRB의 승인을 받게 됩니다.

환자(3~18세, 남녀 최대 15명)를 모집하여 세르비아 베오그라드의 뇌성마비 및 발달 신경과 전문 병원의 Fragile X Clinic 내에서 연구에 포함시킬 예정입니다(자세한 정보는 https:// fragilex.org/our-research/fragile-x-clinics/international-support-clinics/#serbia). 기본적으로 모든 참가자에 대한 모든 약물 및 의학적 문제를 문서화하여 상세한 병력과 신체 및 신경학적 검사가 수행됩니다. 처음 4주 동안 각 환자는 프로바이오틱스의 내약성과 부작용(AE)을 평가하기 위해 매주 전화를 받게 됩니다. 방문 2는 6주 후에 이루어지며 최종 방문 3은 연구 기간 12주 후에 이루어집니다. 방문 중에 약물 변경 사항도 기록됩니다. AE에 대한 검사 및 문서화는 각 방문마다 반복되며 CGI-I은 2차 방문 및 최종 방문 3에 점수를 매깁니다. 결과 측정은 3개월/치료 종료 시 최종 후속 방문에서 반복됩니다. 대변 ​​샘플은 기본 방문과 최종 방문에서 두 번 수집됩니다. 미생물군집 분석은 모든 샘플이 수집되어 선택된 실험실로 전송되는 연구가 끝날 때 한 번 수행됩니다. 모든 연구 절차의 전체 일정도 아래 표 형식으로 나열되어 있습니다. 엄선된 프로바이오틱스. 모든 참가자는 (i) Lactobacillus casei BL 2401(40%), (ii) Lactobacillus salivarius BL 2201(40%) (iii) Bifidobacterium breve BL 3406(20%)을 포함하는 프로바이오틱스 혼합물을 받게 됩니다. 유통 기한이 끝나면 총량은 HPMC 캡슐 1개당 5 x109 CFU입니다. 이들 균주는 프랑스 국립 미생물 문화 컬렉션(CNCM, Collection Nationale de Cultures de Microorganismes)에 등록 및 보존되어 있습니다. 이는 EFSA의 QPS(안전성 검증 및 추정) 목록에 포함되어 있으며 식품 및 식이 제품에 사용하기에 안전한 것으로 간주됩니다. 그 특성 덕분에 인간이 사용할 수 있는 이 균주 혼합물은 면역 반응의 균형을 맞추고 장내 미생물군과 장 장벽을 회복하는 것을 목표로 소화기, 피부, 호흡기 및 신경 발달 장애 치료에 도움이 되는 역할을 합니다. 유전자 매핑을 통해 표현형 기준(형태학, 생화학적 테스트, 성장 조건)뿐만 아니라 유전자형 기준(16S rDNA 서열 분석)에 따라 균주를 식별했습니다. 세 가지 특정 균주 각각에 대한 시험관 내 연구에서 다음 사항을 검사하고 결정했습니다: (i) 소화관 조건에 대한 저항성; (ii) 장 점막 세포에 대한 접착; (iii) 생존 가능성 및 장기 안정성; (iv) 항생제 내성에 대한 유전자 전달의 부재; (v) IL-10의 분비를 자극하는 능력 및 (vi) 병원성 박테리아의 성장에 대한 길항작용 및 억제.

5. 데이터 및 표본 관리 및 기밀 유지 피험자는 세르비아 베오그라드의 뇌성 마비 및 발달 신경과 전문 병원의 Fragile X 클리닉을 통해 모집됩니다. 연구 참여에 관심이 있는 잠재 피험자는 전화나 현장 방문을 통해 연구팀이 사전 심사를 하게 됩니다. 이를 통해 잠재적인 피험자는 연구 관련 질문을 하고 연구팀과 연구에 대해 심도 있게 논의할 수 있습니다. 피험자의 의료 기록 검토는 제한된 정보를 위한 것이며 자격 여부를 결정하기 위한 것입니다. 데이터는 임상적으로 지시된 절차에서 파생되었으며 피험자에게 최소한의 위험이 있습니다. 연구 인력만이 의료 기록에 접근할 수 있습니다. 선별 목적을 위한 의료 기록의 초기 검토 없이는 잠재적인 피험자를 식별하고 연구 참여에 대한 적용 가능성을 확인할 수 없습니다. 적격성이 확인되면 피험자에게 접근하여 연구를 위해 자신의 건강 정보에 접근하고 사용할 수 있는 승인을 얻습니다. 각 참가자의 연구 기록은 연구 차트에 보관되며 피험자 정보는 기밀 유지를 위해 코드화됩니다. 모든 차트는 잠긴 캐비닛이나 잠긴 파일실에 보관됩니다. 피험자를 식별하는 데 사용되는 식별자는 잠긴 사무실 및/또는 잠긴 캐비닛에 보관되며, 개인 정보가 포함된 전자 데이터베이스는 PI의 연구팀만 접근할 수 있는 안전한 컴퓨터 네트워크에 보관됩니다. 데이터 관리를 위해 REDCap(Research Electronic Data Capture) 시스템을 사용하겠습니다. 아르 자형. REDCap 시스템은 다양한 유형의 연구에 사용할 수 있을 만큼 유연하고 사용자가 데이터를 입력할 수 있는 직관적인 인터페이스를 제공하며 실시간 검증 규칙(자동화된 데이터 유형 및 범위 확인 포함)을 갖춘 안전한 웹 기반 애플리케이션으로 구성됩니다. ) 입장 당시. 이러한 시스템은 환자 기록 보고, 모니터링, 쿼리를 위한 감사 추적 기능과 일반 통계 패키지(SPSS, SAS, Stata, R/S-Plus)로의 자동화된 내보내기 메커니즘을 통해 간편한 데이터 조작 기능을 제공합니다. 피험자의 건강 정보는 식별자와 함께 연구가 끝날 때까지 또는 즉각적인 접근이 더 이상 필요하지 않을 때까지 연구자와 함께 보관됩니다. 그 후 해당 정보는 장기 보관을 위해 기록으로 옮겨질 수 있습니다. 조사관이나 규제 기관이 더 이상 정보를 요구하지 않는 경우(5년 이내에) 문서는 안전하게 파쇄됩니다. 모든 연구 인력은 연구 기록, 데이터 및 표본에 접근할 수 있습니다. 필요한 경우 연구 기록 및 데이터에 대한 접근 권한이 IRB 대표에게 제공됩니다. 등록된 피험자는 연구 인력과 IRB 대표자가 자신의 기록에 접근할 수 있다는 사실을 알게 됩니다. 이는 동의서에 포함되며 동의 과정에서 철저하게 검토됩니다. 모든 연구 인력은 인간 대상 연구에 참여하는 연구자 및 직원을 위한 최신 GCP 교육을 받게 됩니다. 또한, 피험자의 개인 정보 및 의료 정보가 비공개로 유지되도록 모든 노력을 기울일 것입니다. 그러나 우리는 완전한 개인정보 보호를 보장할 수는 없습니다. 법률에 의해 요구되는 경우, 피험자의 개인정보 및 의료정보가 제공될 수 있습니다. 예를 들어 필요한 경우 민감한 정보(예: 아동 학대)를 지역 당국에 신고합니다. 결과와 데이터는 환자의 기밀을 보호하기 위해 식별되지 않습니다. 치료 효능 분석은 기준선과 3개월 연구 기간 사이의 분석 및 점수 변화를 기반으로 합니다. 예비 데이터를 기반으로 3개월에 선택한 종료점은 반응의 변화 및/또는 기준과 후속 조치 사이의 상관관계를 평가하기 위한 합리적인 치료 기간을 제공합니다. 데이터 안전 및 모니터링 위원회(DSMB)는 다음과 같은 연구에 필요하지 않습니다. 프로바이오틱스의 효과를 살펴보겠습니다. 사전 동의서, 실험실 테스트 결과, 약물 재고 기록 등 본 연구 수행과 관련된 데이터 및/또는 검체 보관 기록 및 문서는 연구 완료 또는 종료 후 최소 5년 동안 주 연구자가 보관해야 합니다. 또는 관련 국가 또는 지역 보건 당국이 요구하는 기간 중 더 긴 기간 동안. 해당 기간 이후에는 현지 규정에 따라 문서가 파기될 수 있습니다. 다른 사람에게 전송된 기록은 식별되지 않습니다. 대변 ​​샘플 보관: 미생물 분석을 위해 수집된 모든 샘플은 신원이 확인되지 않으며 피험자의 연구 ID 번호와 수집 날짜/시간만 포함됩니다. 생물학적 시료는 생물학적 시료에 적용되는 프로토콜에 따라 처리, 보관 및 폐기됩니다.

피험자 철회 모든 피험자와 그들의 부모/법적 승인 후견인은 언제든지 어떤 이유로든 편견 없이 본 연구 참여를 자유롭게 철회할 수 있음을 알려드립니다. 연구자는 연구에 피험자를 유지하기 위해 모든 합리적인 시도를 해야 합니다. 그러나 피험자가 참여 동의를 철회하는 경우 연구에서 탈퇴해야 합니다. 조사자는 AE가 철회 원인이 될 가능성을 배제하기 위해 예정된 방문에 참석하지 못한 피험자에게 전화 또는 기타 수단으로 연락하도록 시도해야 합니다. 이것이 원인이라면 AE를 문서화하고 보고하고 이를 따라야 합니다. 연구자는 또한 피험자가 참을 수 없거나 수용할 수 없는 치료 효과의 부족, 견딜 수 없거나 수용할 수 없는 AE, 병발 질병, 연구 절차의 비준수, 관리상의 이유 또는 기타 이유로 인해 언제든지 연구에서 피험자를 철회할 권리가 있습니다. 조사관의 의견으로는 피험자의 최선의 이익을 보호하기 위한 것입니다. 연구를 완료하기 전에 피험자가 철회된 경우, 철회 이유와 중단 날짜가 적절한 사례 보고서 양식에 기록됩니다. 연구를 조기에 종료한 피험자에 대해 수집된 정보와 혈액 및 대변 샘플은 피험자의 간병인이 분석에서 이 정보를 삭제하도록 특별히 요청하지 않는 한 분석을 위해 보관됩니다. 간병인은 동의 절차의 일부로 이에 대해 통보받게 되며, 조기 종료 시에도 이에 대해 상기시켜 드립니다.

피험자에 대한 위험 연구 참여로 인해 가장 일반적으로 예상되는 위험에는 설문지 답변, 연구 평가 및 테스트는 물론 병력 및 시험 중에 불안, 좌절, 피로 또는 당혹감이 포함됩니다. 필요에 따라 과목에 휴식 시간이 제공됩니다. 채혈과 관련된 위험에는 멍, 통증 및 채혈을 위한 바늘 진입 부위의 약간의 감염 위험이 포함됩니다. 추첨 전 해당 장소를 주의 깊게 청소하고 해당 부위에 적절한 드레싱을 적용합니다. 프로바이오틱스는 가벼운 위장 문제를 일으킬 수 있으며, 특히 아이가 프로바이오틱스를 복용하기 시작한 첫 며칠 동안은 더욱 그렇습니다. 어린이는 배탈, 가스, 설사를 경험할 수 있습니다. 이러한 증상은 신체가 익숙해지면 대개 사라집니다.

연구 담당자는 부작용의 존재 여부를 평가하기 위해 첫 달 동안 매주 전화 통화를 할 것입니다. .

피험자에 대한 잠재적 이점 연구 참여의 잠재적 이점은 FXS 피험자가 다음과 같다는 것입니다. 1. 프로바이오틱스 치료의 결과로 신체 건강, 행동 증상 및/또는 인지 능력의 개선을 경험할 수 있습니다. 2. 신경심리학적 평가를 받게 되며, 그 결과는 요청 시 참가자 가족에게 제공될 수 있습니다. 3. 연구를 통해 제공되는 건강 검진을 받게 됩니다. 또한, 이 연구의 일부로 전체 혈구수 검사가 실시됩니다. 참가자는 건강 검진이나 CBC를 통해 임상적으로 중요한 결과를 적절하게 통보받게 됩니다4. 연구를 통해 제공되는 미생물군집 분석을 받게 됩니다. 참가자에게는 임상적으로 중요한 결과가 통보됩니다. 5. FXS 환자를 위한 표적 치료 옵션의 확장으로 이어질 수 있는 과학적 지식에 기여하고 있음을 이해합니다.

참여로 인한 다른 혜택은 예상되지 않습니다.

연구 유형

중재적

등록 (추정된)

15

단계

  • 해당 없음

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 연락처 백업

연구 장소

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

  • 어린이
  • 성인

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준:

  1. 대상은 전체 FMR1 돌연변이 또는 모자이시즘이 분자 유전적으로 확인된 취약한 X 증후군을 앓고 있습니다.
  2. 피험자는 3~18세의 남성 또는 여성입니다.
  3. 피험자는 전체 연구에 기꺼이 참여할 부모나 보호자가 있어야 합니다.
  4. 피험자와 간병인은 정기적으로 안정적으로 진료소에 참석할 수 있습니다.
  5. 피험자 및/또는 피험자의 부모/법적 승인 대리인은 학습 관련 자료를 완성하기 위해 세르비아어를 유창하게 이해하고, 읽고, 쓰고, 말할 수 있습니다.
  6. 행동 및 기타 비약리학적 치료/중재는 스크리닝 전 4주 동안 안정적이어야 하며 스크리닝과 연구 프로바이오틱스 시작 사이의 기간 및 연구 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되어야 합니다. 임상적으로 중요하다고 간주되지 않는 치료 시간이나 시간의 사소한 변화는 배제되지 않습니다. 학교 방학으로 인해 학교 프로그램을 통해 제공되는 치료법의 변경이 허용됩니다.
  7. 병용 약물의 사용은 스크리닝 전 최소 4주 동안 용량 및 투약 요법 측면에서 안정적이어야 하며 스크리닝과 연구 시작 사이의 기간 동안 안정적으로 유지되어야 합니다. 이중 맹검 연구 약물 시작 시점부터 마지막 ​​연구 평가까지 허용된 병용 약물의 안정적인 처방을 유지하기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다.
  8. 환자의 부모, 법적 승인을 받은 보호자 또는 일관된 보호자는 연구 참여에 대한 사전 동의서를 이해하고 서명할 수 있습니다. 자신의 법적 보호자가 아닌 피험자의 경우, 피험자의 부모/법적 위임 대리인은 연구 참여에 대한 사전 동의를 이해하고 서명할 수 있습니다.
  9. 피험자 및/또는 피험자의 부모/법적 승인 대리인은 연구 관련 자료를 완성하기 위해 세르비아어를 유창하게 이해하고, 읽고, 쓰고, 말할 수 있습니다.

제외 기준:

  1. 협조적이지 않고 이 연구의 요구 사항을 따르지 않는 가족;
  2. 지난 2개월 동안 항생제 사용(국소 항생제는 포함하지 않음)
  3. 현재 항생제를 복용하고 있습니다.
  4. 지난 2개월 동안 약물, 영양 보충제, 치료법에 대한 변경 사항 또는 프로바이오틱스 치료 첫 3개월 동안 변경 계획이 있는 경우
  5. 크론병, 궤양성 대장염 등 심각한 위장 질환 진단
  6. 피험자는 건강이나 안전을 위협하고/하거나 본 연구를 방해할 수 있는 생명을 위협하는 의학적 문제 또는 기타 주요 전신 질환을 앓고 있습니다.
  7. 3세 미만 또는 18세 이상.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 기초 과학
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 프로바이오틱스
각 참가자는 3개월(12주) 동안 프로바이오틱스를 섭취합니다. 참가자는 프로바이오틱스 복용 전후에 미생물군집과 기타 매개변수를 측정하여 자신의 통제 역할을 합니다. 이는 개인의 미생물군집이 고도로 개인화되어 있기 때문에 선택되었습니다. 개인의 미생물군집의 독특한 구성은 프로바이오틱스의 효과에 영향을 미칠 수 있습니다. 모든 참가자는 (i) Lactobacillus casei BL 2401(40%), (ii) Lactobacillus salivarius BL 2201(40%) (iii) Bifidobacterium breve BL 3406(20%)을 포함하는 프로바이오틱스 혼합물을 받게 됩니다. 유통 기한이 끝나면 총량은 HPMC 캡슐 1개당 5 x109 CFU입니다. 이들 균주는 프랑스 국립 미생물 문화 컬렉션(CNCM, Collection Nationale de Cultures de Microorganismes)에 등록 및 보존되어 있습니다. 이는 EFSA의 QPS(안전성 검증 및 추정) 목록에 포함되어 있으며 식품 및 식이 제품에 사용하기에 안전한 것으로 간주됩니다.
환자가 모집되어 연구에 포함될 것입니다. 기본적으로 모든 참가자에 대한 모든 약물 및 의학적 문제를 문서화하여 상세한 병력과 신체 및 신경학적 검사가 수행됩니다. 처음 4주 동안 각 환자는 프로바이오틱스의 내약성과 부작용(AE)을 평가하기 위해 매주 전화를 받게 됩니다. 방문 2는 6주 후에 이루어지며 최종 방문 3은 연구 기간 12주 후에 이루어집니다. 방문 중에 약물 변경 사항도 기록됩니다. AE에 대한 검사 및 문서화는 각 방문마다 반복되며 CGI-I은 2차 방문 및 최종 방문 3에 점수를 매깁니다. 결과 측정은 3개월/치료 종료 시 최종 후속 방문에서 반복됩니다. 대변 ​​샘플은 기본 방문과 최종 방문에서 두 번 수집됩니다. 미생물군집 분석은 모든 샘플이 수집되어 선택된 실험실로 전송되는 연구가 끝날 때 한 번 수행됩니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
1. Vineland 적응 행동 척도 - 제3판(VABS-III)
기간: 3 개월
임상 시험에서 널리 사용되는 적응 행동을 평가하기 위한 최적의 표준 테스트인 Vineland는 12주차 기준 및 치료 종료 시점에 부모/보호자에게 시행됩니다. 하위 테스트에는 의사소통, 일상 생활 기술, 사회화, 운동 능력이 포함됩니다. 기술 및 적응 행동 복합. Vineland는 지적 장애 및 ASD가 있는 개인에게 적합합니다. 제3판에는 유사한 항목을 간소화하고 중복을 줄이고, 일상 생활(예: 기술) 및 발달 장애에 대한 개념(예: ASD)의 변화를 반영하고, 보다 일반화된 표현을 사용하여 잠재적인 문화적 차이를 허용하기 위한 업데이트된 항목 콘텐츠가 포함되어 있습니다. 특정 품목의
3 개월
시선 추적
기간: 3 개월

눈 추적 측정: 사회적 시선 및 동공 측정법 - FXS가 있는 개인의 경우 조사 결과에 따르면 사회적 시선 측정은 사람의 얼굴을 볼 때 눈 영역의 시각적 고정이 감소하고(코 영역에 대한 고정이 더 높음) 이러한 개인은 비정상적인 동공 확장을 보이는 것으로 나타났습니다. , 대조군과 비교하여 교감 신경계 반응성을 나타냅니다[31].

실험 동안 FXS를 가진 개인은 모니터 앞에 65cm 거리를 두고 앉게 되며, 자연스러운 크기의 사람 얼굴로 구성된 자극과 다양한 감정 표현이 제시됩니다. 이 안구 추적 시스템은 머리 장치나 구속 장치 없이도 65cm 거리에서 머리 움직임에 대한 35cm x 30cm의 내성을 포함하여 발달 장애가 있는 개인을 테스트하는 데 도움이 되는 여러 가지 이점을 가지고 있습니다.

3 개월

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
심각도(CGI-S) 및 개선(CGI-I)의 임상적 전반적 인상 척도 -
기간: 3 개월
이러한 척도는 임상의가 부모 또는 보호자의 병력을 활용하고 이를 치료 시험을 통해 환자의 임상 추적에 대한 임상 등급에 통합할 수 있도록 하기 때문에 약물 연구에 대한 표준 평가입니다. 환자의 초기 평가에서 우리는 CGI-S(심각도)를 사용하여 전혀 아프지 않은 정상 척도로 증상의 심각도를 판단합니다. 경계병; 약간 아프다; 적당히 아프다; 심하게 아프다; 심하게 아프다; 또는 가장 극도로 아픈 사람 중 하나입니다. CGI-S 척도는 기준선, 6주차 및 치료 종료/12주차 후속 방문에 활용됩니다. CGI-I 척도는 6주차 및 치료 종료/12주차 후속 방문에 활용됩니다. . 우리는 CGI-I를 사용하여 증상의 호전 또는 악화를 매우 많이 개선된 척도로 살펴볼 것입니다. 많이 좋아졌습니다; 최소한의 개선; 개선 없음; 최소한으로 더 나쁩니다. 아니면 훨씬 더 나쁘거나
3 개월
비정상적인 행동 체크리스트 - Community Edition(ABC-C), FXS별 인수분해 시스템(ABC-CFX)을 사용하여 점수 매기기
기간: 3 개월
이 측정은 기준선 및 치료 종료/12주차에 부모/보호자가 완료합니다. 이 부모/보호자 보고서 측정은 발달 장애에 대한 임상 시험의 문제 및 방해 행동에 대한 최적의 표준 측정입니다. ABC는 응답자에게 58개 질문에 대해 0점 "전혀 문제 없음"부터 3점 "문제 정도가 심각함"까지 행동을 평가하도록 요청합니다. 그 사용은 ASD 및 FXS를 포함한 다양한 임상 집단에서 검증되었으며 임상 시험에서 광범위하게 사용되었습니다. 이는 FXS의 효용 분석을 거쳤으며 가족의 간병인 스트레스와 관련이 있습니다[36, 37]. 점수는 FXS 특정 요인 구조를 사용하여 분석되어 항목 중 54개가 6개의 하위 척도(과민성, 무기력, 사회적 회피, 고정관념적 행동, 과잉 행동 및 부적절한 언어)로 분석됩니다.
3 개월
소아 삶의 질 설문지(PedsQL) 부모 대리
기간: 3 개월
이 측정은 아동의 삶의 질과 관련된 일련의 질문으로 구성되며 아동을 돌보는 사람에게 실시됩니다. 8~12세 어린이를 위해 설계된 부모 대리 모듈은 연령에 관계없이 모든 피험자의 보호자에게 관리됩니다. 그 이유는 거기에 포함된 질문이 전체 연구 모집단의 인지 연령 및 능력에 가장 적합하기 때문입니다. 이는 기준선, 6주차 및 치료 종료/12주차에 완료됩니다. 학교에 속하지 않는 과목의 경우 "학교"와 관련된 질문은 "일" 또는 기타 생활 활동에 대한 언급으로 대체됩니다.
3 개월
아동 수면 습관 설문지(CSHQ)
기간: 3 개월
이 측정은 어린이의 수면 습관과 관련된 일련의 질문으로 구성됩니다. 연령에 관계없이 기준선 및 치료 종료/12주차에 모든 피험자의 간병인이 완료할 것입니다.
3 개월
뇌파 분석
기간: 3 개월
한 가지 결과 측정에는 증폭된 N1 ERP 진폭, 높아진 휴식 감마 전력, 감각 피질의 감마 위상 고정 감소 등 FXS가 있는 개인에서 관찰된 EEG 차이를 조사하는 것이 포함됩니다. 이러한 EEG 이상은 FXS의 흥분성(글루타메이트) 메커니즘과 억제성(GABAergic) 메커니즘 사이의 불균형으로 인해 발생하는 피질의 과흥분성을 의미하는 것으로 여겨지며, 이는 수많은 약물 치료 연구의 초점이었습니다. 알파밴드와 델타밴드의 전력을 분석합니다.
3 개월

기타 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
미생물 분석
기간: 3 개월

프로바이오틱스 치료 전후의 미생물군집 변형(장내 미생물군의 다양성 증가 및 유익한 박테리아 방향의 장내 미생물군 구성 변화)을 평가하고 FXS가 있는 어린이의 잠재적인 행동 변화 및 뇌 처리 변화와 연관시킵니다. 간략하게, 제조사의 지시에 따라 AllPrep Power Fecal DNA/RNA 키트(Qiagen, Hilden, Germany)를 사용하여 DNA 추출을 수행합니다. Angebault et al, 2020[40]에서 권장하는 대로 V3-V4 영역을 표적으로 하는 프라이머를 사용하여 16S rRNA 유전자 서열 분석을 통해 박테리아 프로파일링을 수행합니다.

라이브러리 준비에는 이중 바코드 접근 방식에 따른 단일 PCR 단계가 포함됩니다. Amplicons 라이브러리는 Miseq 플랫폼(Illumina)에서 MiSeq 시약 키트 v3(600사이클)을 사용하여 시퀀싱됩니다.

생성된 원시 출력(fastq 형식)은dada2 R 패키지[41]를 사용하여 분석됩니다.

3 개월

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

수사관

  • 수석 연구원: Dragana Protic, Prof, University od Belgrade

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2024년 1월 1일

기본 완료 (추정된)

2024년 12월 31일

연구 완료 (추정된)

2024년 12월 31일

연구 등록 날짜

최초 제출

2024년 2월 11일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2024년 2월 22일

처음 게시됨 (실제)

2024년 2월 28일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2024년 2월 28일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2024년 2월 26일

마지막으로 확인됨

2024년 2월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

취약 X 증후군에 대한 임상 시험

프로바이오틱스에 대한 임상 시험

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