De veiligheid van Molnupiravir (EIDD-2801) en het effect ervan op virale verspreiding van SARS-CoV-2 (END-COVID)

Inclusiecriteria:

1. Heeft de ziekte van COVID-19, gedefinieerd door een of meer van de volgende nieuwe symptomen en tekenen (binnen 7 dagen):

   • Koorts OF
   • Ten minste een van de volgende symptomen: hoesten, kortademigheid, ademhalingsfrequentie ≥ 20, röntgenologisch bewijs van longontsteking OF
   • Anosmie OF
   • andere klinische symptomen of tekenen van COVID-19 die niet op een andere manier worden verklaard door comorbiditeiten of co-diagnoses
2. PCR+-test voor SARS-CoV-2.
3. Heeft nieuwe tekenen of symptomen van COVID-19 die ≤7 dagen na de verwachte eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn begonnen.
4. Personen ≥18 jaar oud.
5. op het moment van de eerste dosis.

5. ≥18 jaar oud.

6. Is bereid en in staat om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures, inclusief het geven van geïnformeerde toestemming, het verzamelen van virologische monsters en alle veiligheidstests die niet zijn opgenomen in de standaardzorg (SOC).

7. Is bereid en in staat orale medicatie in te nemen en zal naar verwachting de volledige kuur van 5 dagen studiemedicatie kunnen innemen.

Zwangerschap en anticonceptie: in niet-klinische onderzoeken naar ontwikkelings- en reproductietoxiciteit werd ontwikkelingstoxiciteit, waaronder misvorming, waargenomen bij foetussen van drachtige dieren die werden gedoseerd met EIDD-2801 (MK 4482). Daarom is behandeling met EIDD-2801 gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en bij de mannelijke partners van zwangere vrouwen. Uiterste zorg moet worden betracht om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 4 dagen na voltooiing van de EIDD 2801-dosering bij vrouwelijke deelnemers en gedurende 4 dagen na voltooiing van de EIDD-2801-dosering bij vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers.

8. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

• Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
• Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (een methode met een lage gebruikersafhankelijkheid OF een gebruikersafhankelijke methode in combinatie met een barrièremethode), of onthoudt zich van heteroseksuele omgang als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een lange- termijn en aanhoudende basis), zoals beschreven in bijlage 2 tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 4 dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie. De onderzoeker moet de kans op falen van de anticonceptiemethode (dwz niet-naleving, recent gestart) beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Een WOCBP moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest hebben (serumtest is vereist) binnen 24 uur vóór de eerste dosis studie-interventie.
• Aanvullende vereisten voor zwangerschapstesten tijdens en na studieinterventie zijn te vinden in paragraaf 4.4.
• De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.
• Het gebruik van anticonceptie door vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

• Gezien het verhoogde risico op veneuze trombotische gebeurtenissen bij patiënten die met COVID 19 in het ziekenhuis zijn opgenomen (Benson et al 2020; Spratt et al 2020), mag op geen enkel moment tijdens de ziekenhuisopname van de deelnemer worden gestart met oestrogeenbevattende anticonceptiva om te voldoen aan de anticonceptievereiste van dit onderzoek. Als anticonceptiva worden onderbroken als standaardbehandeling van COVID-19-patiënten en op een later tijdstip worden hervat, zoals bij ontslag uit het ziekenhuis, dan moet onthouding worden toegepast gedurende de gedefinieerde periode van back-up anticonceptie volgens de etikettering van het anticonceptiemiddel. Na deze periode dient het gebruik van anticonceptie te voldoen aan bijlage 2.

  9. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 4 dagen na de laatste dosis studieinterventie:

• Zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen om onthouding te blijven OF
• Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd is dat het azoöspermisch is (vasectomie of secundair aan medische oorzaak [bijlage 2]), zoals hieronder beschreven:

Ga akkoord met het gebruik van een mannencondoom plus partnergebruik van een aanvullende anticonceptiemethode bij penis-vaginale geslachtsgemeenschap met een WOCBP die momenteel niet zwanger is. Opmerking: mannen met een zwangere partner of partner die borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk condoom te gebruiken tijdens elke episode van penis-vaginale penetratie.

• Het gebruik van anticonceptie door mannen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Zal naar verwachting ICU-opname vereisen voor mechanische beademing binnen 24 uur na inschrijving.
2. Vereist meer dan 6 liter/minuut zuurstof om de O2-verzadiging boven de 95% te houden
3. Zal naar verwachting niet langer dan 24 uur overleven.
4. Heeft een aantal bloedplaatjes van minder dan 100.000/µl, hemoglobine minder dan 9 g/dl, of heeft een stoornis van het hematologische systeem, waaronder anemische stoornis of andere bloeddyscrasie, kanker van het hematologische systeem, voorgeschiedenis van beenmergtransplantatie of andere significante hematologische ziekte.
5. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
6. Ervaart DAIDS AE-beoordelingsschaal graad 4 basislijn medische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen..
7. Heeft voorafgaand aan de inschrijving een vaccin tegen COVID-19 gekregen of is van plan om vóór het einde van het studiebezoek een vaccin tegen COVID-19 te krijgen.
8. Heeft voorafgaand aan de inschrijving een experimentele antivirale behandeling voor COVID-19 ondergaan.
9. Heeft voorafgaand aan inschrijving herstellend plasma of andere monoklonale antilichamen ontvangen.
10. Neemt deel aan een ander klinisch onderzoek waarbij farmacologische interventie betrokken is of heeft deelgenomen aan een ander onderzoek binnen 30 dagen na 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel (deelname aan een observationeel onderzoek is toegestaan).
11. Heeft naar de mening van de onderzoeker eindorgaanziekte als gevolg van relevante comorbiditeiten: chronische nierziekte (verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) <30 ml/min door de studievergelijking Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) voorafgaand aan begin van COVID-19-symptomen), gedecompenseerde chronische leverziekte of cirrose, gedecompenseerd congestief hartfalen, actieve perifere vasculaire aandoeningen waaronder actieve diabetische ulcera, chronische longziekte voorafgaand aan het begin van COVID-19-symptomen waarvoor bilevel positive airway pressure (BiPAP) of >4 L nodig is /min aanvullende zuurstof bij baseline; bij gebruik van ≤ 4 l/min aanvullende zuurstof bij baseline, is voorafgaand aan de inschrijving overleg met en goedkeuring van de sponsor vereist.
12. Heeft een diagnose van kanker die niet in remissie is. Niet-invasieve kankers, zoals basaal- en plaveiselcelcarcinoom of voorgeschiedenis van in situ tumoren zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker na overleg met de sponsor.
13. Heeft een orgaantransplantatie ondergaan.
14. Heeft een beenmergtransplantatie ondergaan.
15. Heeft binnen een maand voorafgaand aan inschrijving immunosuppressiva gebruikt.
16. Heeft een aandoening waardoor de deelnemer, naar de mening van de onderzoeker, een verhoogd risico loopt op deelname aan een klinische proef.
17. Heeft bekende actieve hepatitis C (HCV RNA-positief), actieve hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief) of HIV (ELISA en bevestigende Western-blotting). Nieuwe screeningstests zijn niet vereist.
18. Neemt momenteel nucleos(t)ide-analogen voor HIV of Hepatitis B, of voor de preventie ervan, binnen 30 dagen na inschrijving voor het onderzoek.
19. Gebruikt momenteel andere systemische corticosteroïden dan vervangende doses, of voor de behandeling van COVID-19.
20. Heeft een Body Mass Index (BMI) >50 kg/m2.
21. Zal naar verwachting binnen 48 uur na ziekenhuisopname geopereerd moeten worden.
22. Er wordt verwacht dat er binnen 48 uur na ziekenhuisopname een niets-per-mondbestelling (NPO) wordt geplaatst die naar verwachting > 24 uur zal duren.