Die Sicherheit von Molnupiravir (EIDD-2801) und seine Wirkung auf die Virusausscheidung von SARS-CoV-2 (END-COVID)

Einschlusskriterien:

1. Hat eine COVID-19-Krankheit, definiert durch das Auftreten eines oder mehrerer der folgenden neuen Symptome und Anzeichen (innerhalb von 7 Tagen):

   • Fieber ODER
   • Mindestens eines der folgenden Symptome: Husten, Atemnot, Atemfrequenz ≥ 20, Röntgennachweis einer Lungenentzündung ODER
   • Anosmie ODER
   • andere klinische Symptome oder Anzeichen von COVID-19, die nicht anderweitig durch Komorbiditäten oder Kodiagnosen erklärt werden
2. PCR+-Test für SARS-CoV-2.
3. Hat neue Anzeichen oder Symptome von COVID-19, die ≤7 Tage nach der erwarteten ersten Dosis des Studienmedikaments begannen.
4. Personen ≥18 Jahre alt.
5. zum Zeitpunkt der ersten Dosis.

5. ≥18 Jahre alt.

6. Ist bereit und in der Lage, alle Studienverfahren einzuhalten, einschließlich der Einverständniserklärung, der Entnahme von Virologieproben und aller Sicherheitstests, die nicht Teil des Behandlungsstandards (SOC) sind.

7. Ist bereit und in der Lage, orale Medikamente einzunehmen, und wird voraussichtlich in der Lage sein, den gesamten Verlauf von 5 Tagen des Studienmedikaments einzunehmen.

Schwangerschaft und Empfängnisverhütung: In nichtklinischen Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurde bei Föten von trächtigen Tieren, denen EIDD-2801 (MK 4482) verabreicht wurde, Entwicklungstoxizität einschließlich Missbildungen beobachtet. Daher ist die Behandlung mit EIDD-2801 bei schwangeren oder stillenden Frauen und bei männlichen Partnern schwangerer Frauen kontraindiziert. Es muss äußerste Sorgfalt darauf verwendet werden, eine Schwangerschaft während der Studie und für 4 Tage nach Abschluss der EIDD-2801-Dosierung bei weiblichen Teilnehmern und für 4 Tage nach Abschluss der EIDD-2801-Dosierung bei weiblichen Partnern von männlichen Teilnehmern zu vermeiden.

8. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

• Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
• ein WOCBP ist und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet (eine Methode mit geringer Nutzerabhängigkeit ODER eine nutzerabhängige Methode in Kombination mit einer Barrieremethode) oder von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als bevorzugter und üblicher Lebensstil abstinent ist (langjährige Abstinenz) Dauer und Dauer), wie in Anhang 2 beschrieben, während des Interventionszeitraums und für mindestens 4 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention. Der Prüfarzt sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (dh Nichteinhaltung, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten.
• Ein WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Serumtest ist erforderlich) aufweisen.
• Zusätzliche Anforderungen für Schwangerschaftstests während und nach der Studienintervention sind in Abschnitt 4.4 zu finden.
• Der Prüfer ist verantwortlich für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer frühen unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.
• Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Frauen sollte mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen.

• Angesichts des erhöhten Risikos venöser thrombotischer Ereignisse bei Patienten, die mit COVID 19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden (Benson et al. 2020; Spratt et al. 2020), dürfen östrogenhaltige Kontrazeptiva zu keinem Zeitpunkt während des Krankenhausaufenthalts der Teilnehmer begonnen werden, um die Verhütungsanforderungen dieser Studie zu erfüllen. Wenn Verhütungsmittel als Standard der Behandlung von COVID-19-Patienten unterbrochen und zu einem späteren Zeitpunkt wieder aufgenommen werden, z. B. bei der Entlassung aus dem Krankenhaus, muss Abstinenz für den definierten Zeitraum der Backup-Verhütung gemäß der Produktkennzeichnung des Verhütungsmittels praktiziert werden. Nach diesem Zeitraum muss die Anwendung von Verhütungsmitteln Anhang 2 entsprechen.

  9. Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für mindestens 4 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention folgendem zustimmen:

• Verzichten Sie auf heterosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristig und dauerhaft abstinent) und stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben ODER
• Muss zustimmen, Verhütungsmittel zu verwenden, es sei denn, es wurde bestätigt, dass sie azoospermisch sind (vasektomiert oder sekundär aus medizinischer Ursache [Anhang 2]), wie unten beschrieben:

Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für Männer sowie der Verwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode durch den Partner zu, wenn Sie mit einer WOCBP, die derzeit nicht schwanger ist, vaginalen Geschlechtsverkehr haben. Hinweis: Männer mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen zustimmen, auf Penis-Vaginal-Verkehr zu verzichten oder während jeder Episode von Penis-Vaginal-Penetration ein Kondom für Männer zu verwenden.

• Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer sollte mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Es wird erwartet, dass innerhalb von 24 Stunden nach der Registrierung eine Aufnahme auf die Intensivstation zur mechanischen Beatmung erforderlich ist.
2. Benötigt mehr als 6 Liter/Minute Sauerstoff, um die O2-Sättigung über 95 % zu halten
3. Es wird nicht erwartet, dass es länger als 24 Stunden überlebt.
4. Hat eine Thrombozytenzahl von weniger als 100.000/µL, einen Hämoglobinwert von weniger als 9 g/dL oder eine Störung des hämatologischen Systems, einschließlich anämischer Störung oder anderer Blutdyskrasie, Krebs des hämatologischen Systems, Knochenmarktransplantation in der Vorgeschichte oder andere signifikante hämatologische Krankheit.
5. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
6. Erleidet Grunderkrankungen oder Laboranomalien auf der DAIDS AE-Einstufungsskala Grad 4.
7. Hat vor der Einschreibung einen Impfstoff gegen COVID-19 erhalten oder plant, vor dem Besuch am Ende des Studiums einen Impfstoff gegen COVID-19 zu erhalten.
8. Hat vor der Einschreibung eine experimentelle antivirale Behandlung für COVID-19 erhalten.
9. Hat vor der Einschreibung Rekonvaleszentenplasma oder andere monoklonale Antikörper erhalten.
10. An einer anderen klinischen Studie teilnimmt, die eine pharmakologische Intervention beinhaltet, oder innerhalb von 30 Tagen nach 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats an einer anderen Studie teilgenommen hat (die Teilnahme an Beobachtungsstudien ist zulässig).
11. Hat nach Ansicht des Prüfarztes eine Endorganerkrankung als Folge relevanter Komorbiditäten: chronische Nierenerkrankung (reduzierte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min nach der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Studiengleichung vor Auftreten von COVID-19-Symptomen), dekompensierte chronische Lebererkrankung oder Leberzirrhose, dekompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz, aktive periphere Gefäßerkrankung einschließlich aktiver diabetischer Ulzera, chronische Lungenerkrankung vor Auftreten von COVID-19-Symptomen, die einen positiven Atemwegsdruck auf zwei Ebenen (BiPAP) oder > 4 l erfordern /min zusätzlicher Sauerstoff zu Studienbeginn; bei Verwendung von ≤4 l/min zusätzlichem Sauerstoff zu Studienbeginn ist vor der Aufnahme eine Rücksprache mit und Genehmigung des Sponsors erforderlich.
12. Hat eine Krebsdiagnose, die nicht in Remission ist. Nicht invasive Krebsarten wie Basal- und Plattenepithelkarzinome oder In-situ-Tumoren in der Anamnese sind nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem Sponsor zulässig.
13. Hat eine Organtransplantation erhalten.
14. Hat eine Knochenmarktransplantation erhalten.
15. Hat innerhalb eines Monats vor der Einschreibung immunsuppressive Medikamente eingenommen.
16. Hat eine Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes den Teilnehmer einem erhöhten Risiko für die Teilnahme an einer klinischen Studie aussetzen würde.
17. Hat bekannte aktive Hepatitis C (HCV-RNA-positiv), aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv) oder HIV (ELISA und bestätigender Western Blot). Neue Screening-Tests nicht erforderlich.
18. Nimmt derzeit innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschluss Nukleos(t)id-Analoga gegen HIV oder Hepatitis B oder zu deren Vorbeugung ein.
19. Nimmt derzeit andere systemische Kortikosteroide als Ersatzdosen oder zur Behandlung von COVID-19 ein.
20. Hat einen Body-Mass-Index (BMI) >50 kg/m2.
21. Es wird erwartet, dass eine Operation innerhalb von 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme erforderlich ist.
22. Es wird erwartet, dass innerhalb von 48 Stunden nach der Krankenhauseinweisung eine Nicht-Pro-Mund-Verordnung (NPO) aufgegeben wird, die voraussichtlich> 24 Stunden dauern wird.