Een onderzoeksstudie om de effecten te evalueren van een nieuw oraal geneesmiddel genaamd Cenerimod bij volwassenen met systemische lupus erythematosus (OPUS-1)

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria bij screening:

• Ondertekend Informed Consent Form (ICF) voorafgaand aan een door een studie opgelegde procedure,
• Diagnose van systemische lupus erythematosus (SLE) ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening, volgens de European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology Criteria 2019.
• Een gewijzigde Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000 (mSLEDAI-2K) score ≥ 6 en klinische mSLEDAI-2K score ≥ 4 met ten minste 2 punten voor musculoskeletale of mucocutane manifestaties (d.w.z. myositis, artritis, huiduitslag, alopecia, slijmvlieszweren) . De mSLEDAI-2K-score omvat niet "leukopenie".
• British Isles Lupus Assessment Group-2004 (BILAG) Graad B in ≥ 2 orgaansystemen of een BILAG Graad A in ≥ 1 orgaansysteem.
• Physician's Global Assessment (PGA)-score ≥ 1,0 op een 0 tot 3 visueel analoge schaal (VAS).

• Momenteel behandeld met een of meer van de volgende SLE-achtergrondmedicatie:

  • Antimalariamiddelen (≤ 400 mg/dag hydroxychloroquine, ≤ 500 mg/dag chloroquine, ≤ 100 mg/dag quinacrine).
  • Mycofenolaatmofetil (≤ 2 g/dag) / mycofenolzuur (≤ 1,44 g/dag).
  • Azathioprine (≤ 2 mg/kg/dag).
  • Methotrexaat (≤ 25 mg/week).

  • Orale corticosteroïden (OCS):

    • als OCS de enige SLE-achtergrondmedicatie is: ≥ 7,5 mg/dag en ≤30 mg/dag prednison of equivalent.
    • als OCS niet de enige SLE-achtergrondmedicatie is: ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent.
  • Belimumab (≤10 mg/kg elke 4 weken intraveneus, of 200 mg/week subcutaan (s.c.).

Behandeling met antimalariamiddelen, mycofenolaatmofetil, mycofenolzuur, azathioprine, methotrexaat of belimumab moet minimaal 90 dagen voor de screening zijn gestart. De behandeling met OCS moet minimaal 30 dagen voorafgaand aan de Screening zijn gestart.

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP):

• Negatieve serumzwangerschapstest bij screening.
• Overeenkomst om maandelijkse urine-zwangerschapstesten uit te voeren vanaf randomisatie tot 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling.
• Overeenstemming om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de screening (bezoek 1) tot 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling.

Inclusiecriteria bij randomisatie:

• Een klinische mSLEDAI-2K-score ≥ 4 met ten minste 2 punten voor musculoskeletale of mucocutane manifestaties (d.w.z. myositis, artritis, huiduitslag, alopecia, slijmvlieszweren).
• British Isles Lupus Assessment Group-2004 (BILAG) Graad B in 2 of meer orgaansystemen of een BILAG Graad A in 1 of meer orgaansystemen.
• Physician's Global Assessment (PGA)-score ≥ 1,0 op een visuele analoge schaal van 0 tot 3.

• Aanwezigheid van ten minste een van de volgende items van serologisch bewijs van actieve SLE of biologische variabelen die voorspellend zijn voor type 1 interferon (IFN-1) hoge signatuur (in een screeningsmonster zoals gemeten door een centraal laboratorium):

  • Anti-dsDNA-antilichamen verhoogd tot boven normaal,
  • Complement C3 < ondergrens van normaal,
  • Antinucleaire antistoffen met een titer van minimaal 1:160,
  • Anti-Smith-antilichaam verhoogd tot boven normaal,
  • Bloedplaatjes < 200 000/μL,
  • Urine-eiwit/creatinineverhouding > 12,5 mg/mmol (110,5 mg/g).

• Momenteel behandeld met een of meer van de volgende SLE-achtergrondmedicatie die gedurende ten minste 30 dagen vóór randomisatie stabiel moet zijn (behalve OCS, die gedurende ten minste 15 dagen voorafgaand aan randomisatie stabiel moet zijn):

  • Antimalariamiddelen (≤ 400 mg/dag hydroxychloroquine, ≤ 500 mg/dag chloroquine, ≤ 100 mg/dag quinacrine);
  • mycofenolaatmofetil (≤ 2 g/dag) / mycofenolzuur (≤ 1,44 g/dag);
  • Azathioprine (≤ 2 mg/kg/dag);
  • Methotrexaat (≤ 25 mg/week);

  • OCS:

    • als OCS de enige SLE-achtergrondmedicatie is: ≥ 7,5 mg/dag en ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent.
    • als OCS niet de enige SLE-achtergrondmedicatie is: ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent).
  • Belimumab (≤ 10 mg/kg elke 4 weken intraveneus (i.v.) of ≤ 200 mg/week s.c.).
• WoCBP moet een negatieve urinezwangerschapstest hebben bij randomisatie.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

• Zwanger, van plan zwanger te worden tot het laatste studiebezoek of vrouwen die borstvoeding geven.

• Ernstige lupus van het centrale zenuwstelsel of actieve ernstige of onstabiele neuropsychiatrische SLE gekenmerkt door: aseptische meningitis; cerebrale vasculitis; myelopathie; demyelinisatiesyndromen (oplopende, transversale, acute inflammatoire demyeliniserende polyradiculopathie); acute verwarde toestand; verminderd bewustzijnsniveau; psychose; acute beroerte of beroerte-syndroom; craniale neuropathie; status epilepticus; cerebellaire ataxie; of mononeuritis multiplex:

  • Daardoor zou de proefpersoon de ICF niet volledig kunnen begrijpen; OF
  • Waar, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de in het protocol gespecificeerde zorgstandaard onvoldoende is en het gebruik van een agressievere therapeutische aanpak, zoals het toevoegen van i.v. cyclofosfamide en/of hoge dosis i.v. therapie met pulscorticosteroïden (CS) of andere behandelingen die niet in het protocol zijn toegestaan, is geïndiceerd.
• Een diagnose van gemengde bindweefselziekte of een voorgeschiedenis van overlappende syndromen van SLE met psoriasis, reumatoïde artritis, erosieve artritis, sclerodermie, auto-immuunhepatitis of ongecontroleerde auto-immuunziekte van de schildklier.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van Mobitz type II of derdegraads atrioventriculair blok, sick sinus-syndroom, symptomatische bradycardie of syncope geassocieerd met hartaandoeningen.
• Proefpersonen die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, vasculaire trombose, gedecompenseerd hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig was, of hartfalen gedefinieerd door de New York Heart Association Class III/IV hebben doorgemaakt.
• Rusthartslag < 50 bpm zoals gemeten door het 12-leads ECG bij screening of bij randomisatie.
• Een verhoogd QT-interval gecorrigeerd volgens Fridericia's formule (QTcF) interval van > 470 ms (vrouwen) / > 450 ms (mannen) bij screening of bij randomisatie.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ernstige luchtwegaandoeningen of longfibrose, gebaseerd op medische voorgeschiedenis en röntgenfoto van de borstkas (of CT-scan volgens lokale richtlijnen), uitgevoerd bij de screening of binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van klinisch relevante bronchiale astma of chronische obstructieve longziekte waarvoor behandeling met orale of parenterale CS nodig was gedurende meer dan in totaal 2 weken in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van maligniteit (behalve voor chirurgisch weggesneden basale of plaveiselcelhuid of mucosale laesies, waaronder dysplasie en carcinoma in situ), lymfoproliferatieve ziekte of voorgeschiedenis van totale lymfoïde bestraling.
• Aanwezigheid van macula-oedeem of actieve uveïtis gedetecteerd door optische coherentietomografie (OCT) tijdens screening.
• Voorgeschiedenis van chronische lever- of galziekte (anders dan het syndroom van Gilbert) of proefpersonen met alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase > 3 × bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine > 1,5 ULN (tenzij in de context van bekend syndroom van Gilbert).

• Significante hematologische afwijking bij screeningsbeoordeling:

  • aantal lymfocyten < 500 /μL (0,5 × 10^9/L);
  • hemoglobine < 7 g/dL;
  • aantal witte bloedcellen < 2000/μL (2,0 × 10^9/L); of
  • bloedplaatjes < 25.000/μL (25 × 10^9/L) bij screeningsbeoordeling.

• Behandeling met de volgende medicijnen binnen 15 dagen of 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie:

  • β-blokkers, diltiazem, verapamil, digoxine, digitoxine of enige andere anti-aritmische of hartslagverlagende systemische therapie.
  • QT-verlengende geneesmiddelen met bekend risico op torsade de pointes, ongeacht de indicatie.

• Behandeling met de volgende medicijnen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie:

  • Cyclofosfamide, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mizoribine, enz.
  • Puls methylprednisolon.
  • Vaccinatie met levende vaccins (inclusief levende vaccins voor COVID-19).
• Intra-articulaire, intramusculaire of i.v. CS binnen 6 weken voorafgaand aan randomisatie.

• Behandeling met de volgende medicijnen binnen 90 dagen of 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie:

  • Leflunomide.
  • i.v.m. immunoglobulinen.
• Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 90 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie.
• Behandeling met B-cel-afbrekende biologische middelen, bijv. rituximab of ocrelizumab, binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Behandeling met anifrolumab binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie.

• Behandeling met een van de volgende medicijnen op elk moment voorafgaand aan de screening:

  • Alemtuzumab,
  • Sfingosine-1-fosfaatreceptormodulatoren (bijv. fingolimod),
  • Proefpersonen die eerder gerandomiseerd waren naar cenerimod of placebo in een onderzoek met cenerimod.