Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję leczenia immunologicznego u pacjentów z rakiem ze zmianami skórnymi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek > 18 lat
2. Musi mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę z przerzutami (co najmniej więcej niż 1 zmianę) potwierdzoną badaniem fizykalnym lub obrazowaniem
3. Musi mieć możliwe do zidentyfikowania zmiany przerzutowe na skórze, tkance podskórnej lub węźle chłonnym nadające się do wstrzyknięcia do guza. Obejmuje to wszystkie guzy lite, jak również czerniaka z przerzutami i/lub czerniaka z przerzutami in-transit.
4. Stan sprawności ECOG < 1
5. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie opornej na leczenie lub nawracającej choroby przerzutowej

6. Wartości wymagane do przesiewowych badań laboratoryjnych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/mm3 niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu
   • Płytki krwi > 75 000/mm3
   • Hemoglobina > 8 g/dl
   • Klirens kreatyniny > 40 ml/min w fazie zwiększania dawki, > 25 ml/min w fazie zwiększania dawki (jeśli dane dotyczące bezpieczeństwa ze zwiększania dawki wskazują, że jest to możliwe)
   • AspAT/AlAT < 3 x GGN
   • Bilirubina < 1,5 x GGN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta lub osób pochodzenia innego niż wątroba)
7. Pacjenci muszą mieć oporną na leczenie lub nawrotową chorobę i wyczerpać wszystkie standardowe metody leczenia ich choroby
8. Musi upłynąć co najmniej 4 tygodnie od leczenia inhibitorami punktów kontrolnych lub inną terapią opartą na przeciwciałach lub badanymi lekami
9. Muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie od chemioterapii, celowanej terapii małocząsteczkowej, terapii cytokinami lub radioterapii, a wszelkie istotne klinicznie objawy toksyczności występujące podczas leczenia muszą być wyleczone.

10. Jeżeli mężczyzna lub kobieta aktywni seksualnie i uczestniczący w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, zgadzają się na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji (tj. prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, wkładka domaciczna uwalniająca hormony, antykoncepcja hormonalna z prezerwatywą). W przypadku kobiet ograniczenia te obowiązują przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W przypadku mężczyzn ograniczenia te obowiązują przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i po zakończeniu badania.

    Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety w wieku przedmenopauzalnym, które nie przeszły procedury sterylizacji (np. histerektomia, obustronne wycięcie jajników, podwiązanie jajowodów lub salpingektomia). Kobiety są uważane za w okresie menopauzy, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy i mają FSH większe niż 40 IU/L lub jeśli badanie FSH nie jest dostępne, miały brak miesiączki przez 24 kolejne miesiące.

11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [b-hCG] podczas badania przesiewowego, jak również ujemny wynik testu ciążowego przed każdym leczeniem).
12. Oczekiwana długość życia powyżej 16 tygodni (powinna być oceniana na podstawie wyniku prognostycznego, np. wyniku Royal Marsden).
13. Zdolność do przestrzegania harmonogramu leczenia określonego przez uczestnika i LIP

Kryteria wyłączenia:

1. Równoczesna terapia przeciwnowotworowa, w tym leki badane. Obejmuje to miejscowe środki terapeutyczne.
2. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc), ryzyko toksyczności płucnej lub objawy aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej.
3. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
4. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego.
5. Pacjenci z przebytym/uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy na obecność RNA HBV jest ujemna. U tych pacjentów należy pobrać DNA HBV przed cyklem 1, dzień 1.
6. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
7. Ucisk rdzenia kręgowego nie został ostatecznie leczony chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowano i leczono ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była stabilna klinicznie przez > 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym.
8. Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami wirusowymi w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
9. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa.
10. Poważna operacja lub rana, która nie zagoiła się w pełni w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
11. Leczenie immunosupresyjnym schematem kortykosteroidów lub innymi lekami immunosupresyjnymi (np. metotreksatem, rapamycyną) w ciągu 30 dni od leczenia w ramach badania. Uwaga: pacjenci z niewydolnością kory nadnerczy mogą przyjmować do 5 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę. Dozwolone są miejscowe i wziewne kortykosteroidy w standardowych dawkach.
12. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
13. Oznaki i objawy zakażenia w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.
14. Jakakolwiek eksperymentalna terapia w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia. Obejmuje to środki miejscowe lub wstrzykiwane.
15. Zastoinowa niewydolność serca 3. klasy NYHA; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; niestabilna dusznica bolesna; angioplastyka wieńcowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; niekontrolowane przedsionkowe lub komorowe zaburzenia rytmu serca.
16. Choroba autoimmunologiczna, w tym toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, zespół Sjogrena, małopłytkowość autoimmunologiczna, zapalenie błony naczyniowej oka lub inna choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, jeśli jest istotna klinicznie.
17. Pacjenci z klinicznie aktywnymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Kwalifikują się pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu (z interwencją lub bez). Pacjenci z wcześniej napromienianymi zmianami kwalifikują się pod warunkiem, że pacjent jest >4 tygodnie po zakończeniu napromieniania czaszki i >3 tygodnie terapii kortykosteroidami.
18. Z badania zostaną wykluczeni chorzy z przerzutami do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu lub rdzenia kręgowego oraz chorzy z przerzutami do 10 mm aparatu wzrokowego (nerwu wzrokowego i skrzyżowania).
19. Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K.
20. Miał zatorowość płucną lub inne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
21. Wcześniejsza toksyczność związana z poprzednią terapią przeciwnowotworową, w tym zahamowanie punktu kontrolnego, które nie zmniejszyło się do stopnia nasilenia < 1 (NCI CTCAE v4.03 lub nowsze wersje) w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem łysienia.
22. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C jest wykluczone. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
23. Każdy zabieg chirurgiczny w okresie krótszym niż 14 dni od pierwszego otrzymania badanego leku. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego podczas badania innego niż w celu postawienia diagnozy.
24. Ciąża lub karmienie piersią
25. Aktywna infekcja lub gorączka >38,5o C w ciągu 3 dni przed pierwszym planowanym zabiegiem.
26. Jakakolwiek historia medyczna, w tym wyniki badań laboratoryjnych, uznana przez badacza za mogącą zakłócić ich udział w badaniu lub zakłócić interpretację wyników, lub wszelkie warunki społeczne, które w opinii badacza mogą stanowić dodatkowe ryzyko dla uczestnika lub zafałszować wyniki badania.