Otwarte randomizowane wieloośrodkowe badanie w celu oceny skuteczności i tolerancji Ofatumumabu w dawce 20 mg w porównaniu z DMT pierwszego rzutu w RMS (STHENOS)

Kryteria przyjęcia

1. Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed jakąkolwiek oceną
2. Mężczyźni/kobiety w wieku od 18 do 55 (włącznie) lat.
3. Rozpoznanie stwardnienia rozsianego zgodnie z poprawionymi kryteriami McDonalda z 2017 r. (Thompson i wsp. 2018).
4. Nawracające stwardnienie rozsiane: przebieg nawracający (RMS), zgodnie z definicją Lublina i wsp. 2014.
5. Leczenie Pacjenci wcześniej nieleczeni, ≤ 5 lat od pierwszego objawu stwardnienia rozsianego.
6. Wynik EDSS 0-4,0 (włącznie).
7. Pacjent musi nadawać się do leczenia jednym z leków pierwszego rzutu samodzielnie podawanych przez lekarza DMT (octan glatirameru, IFN, teryflunomid, DMF zgodnie z ChPL EMA) lub ofatumumabem, w zależności od randomizacji i wyboru lekarza
8. Co najmniej 1 nawrót lub 1 zmiana wzmocniona Gd+ w T1 w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
9. Możliwość uzyskania oceny MRI.
10. Stabilny neurologicznie w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszego badanego leku Kryteria wykluczenia

1. Choroby inne niż stwardnienie rozsiane odpowiedzialne za obraz kliniczny lub MRI
2. Postępujące fenotypy stwardnienia rozsianego: Pacjenci z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym (Polman i wsp. 2011) lub SPMS (Lublin i wsp. 2014).
3. Stosowanie innych leków eksperymentalnych lub badawczych w momencie włączenia (badanie przesiewowe) lub w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji lub do czasu powrotu oczekiwanego efektu farmakodynamicznego do wartości wyjściowych, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
4. Nawrót między wizytami przesiewowymi a wizytami wyjściowymi
5. Ciąża lub karmienie piersią
6. Pacjenci podejrzani o brak możliwości lub chęci współpracy lub przestrzegania wymagań protokołu badania w opinii badacza

7. Kobiety w wieku rozrodczym definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji (metody, które powodują mniej niż 1% ciąż) podczas przyjmowania ofatumumabu i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu. Należy również wziąć pod uwagę wymagania dotyczące antykoncepcji dla leków porównawczych, zgodnie z ich ChPL.

   Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

   • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika). Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanymi terapiami. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
   • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
   • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego uczestnika.

   (Partner po wazektomii jest wysoce skuteczną metodą kontroli urodzeń, pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania WOCBP i że partner po wazektomii otrzymał medyczną ocenę powodzenia operacji).

   - Stosowanie złożonych, zawierających estrogen i progesteron (doustnych, dopochwowych, przezskórnych) hormonalnych metod antykoncepcji lub hormonalnych metod antykoncepcji zawierających wyłącznie progesteron (doustnych, w postaci zastrzyków, implantów) lub umieszczanie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub inne formy antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń).

8. Pacjenci z czynną przewlekłą chorobą (lub stabilną, lecz leczoną immunoterapią) układu odpornościowego inną niż stwardnienie rozsiane (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina skóry, zespół Sjögrena, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego itp.) lub z zespołem niedoboru odporności (dziedziczny niedobór odporności, polekowy niedobór odporności)
9. Pacjenci z aktywną infekcją (bakteryjną, grzybiczą lub wirusową, taką jak zapalenie wątroby, HIV lub COVID), aż do ustąpienia infekcji. Tam, gdzie wymagają tego lokalne przepisy, Sars-Cov-19 należy wykluczyć za pomocą testu PCR.
10. Pacjenci z objawami neurologicznymi odpowiadającymi postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) lub potwierdzoną PML

11. Pozytywne wyniki badania przesiewowego w kierunku markerów serologicznych zapalenia wątroby typu B i C wskazującego na ostrą lub przewlekłą infekcję: - Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV).

    Badania przesiewowe powinny obejmować co najmniej badanie antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Można je uzupełnić innymi odpowiednimi znacznikami zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym zapalenia wątroby typu B (HBsAg lub HBcAb) powinni przed rozpoczęciem leczenia skonsultować się ze specjalistą chorób wątroby oraz powinni być monitorowani i leczeni zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

    - Należy wykluczyć ryzyko wirusowego zapalenia wątroby typu C za pomocą anty-HC IgG (jeśli dodatni IgG zostanie przeprowadzony PCR HCV-RNA, a jeśli ujemny, pacjent może zostać włączony) UWAGA: Jeśli badacz podejrzewa fałszywie dodatnie wyniki serologiczne zapalenia wątroby, takie jak wzór przeciwciał wskazujące na ostre zakażenie wirusem zapalenia wątroby, ale bez odpowiedniego podwyższonego poziomu enzymów wątrobowych i objawów choroby wątroby, można skonsultować się z ekspertem chorób zakaźnych. W przypadku, gdy pacjent posiada książeczkę szczepień, w tym HB, a brak jest dowodów na ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby (potwierdzone przez specjalistę chorób zakaźnych), Badacz musi udokumentować (w danych źródłowych oraz jako komentarz w elektronicznym Protokole Przypadku) Formularz (eCRF), że wyniki badań serologicznych są uważane za fałszywie dodatnie, a następnie może zarejestrować pacjenta.

12. Otrzymali jakiekolwiek żywe lub żywe atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
13. Jakakolwiek inna choroba lub stan, który mógłby zakłócać udział w badaniu zgodnie z protokołem badania lub zdolność pacjentów do współpracy lub przestrzegania procedur badania

14. Dowolny z poniższych stanów lub zabiegów, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta:

    - Przebyta lub obecna poważna choroba serca, w tym niewydolność serca (klasa czynnościowa II-IV NYHA), zawał mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), niestabilna dusznica bolesna (w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), przemijający atak niedokrwienny (w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) miesięcy przed skriningiem), udar mózgu, zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze

    - Współistniejące, istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca, np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora w przesiewowym elektrokardiogramie (EKG)

    - Historia lub czynna ciężka choroba układu oddechowego, w tym przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub zwłóknienie płuc

    - Pacjenci z astmą wymagający regularnego leczenia steroidami doustnymi

    - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) lub jakakolwiek przewlekła choroba wątroby lub dróg żółciowych

    - Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe < 30 ml/min/1,73 m2)

    - Jakikolwiek stan niestabilny medycznie określony przez Badacza

15. Dowolne z poniższych nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, potwierdzone przez laboratorium centralne przed podaniem pierwszego badanego leku:

    • Bilirubina całkowita większa niż 3-krotność górnej granicy normy (GGN), chyba że w kontekście zespołu Gilberta
    • Fosfataza alkaliczna (ALP) większa niż 5-krotność zakresu GGN
    • Aktywna infekcja wirusami hepatotropowymi (wirus opryszczki pospolitej, wirus cytomegalii i wirus Epsteina-Barr)
    • IgG w surowicy < 500mg/dL (wg zakresu laboratorium centralnego)
    • Każda inna istotna klinicznie ocena laboratoryjna określona przez Badacza (np. znaczna niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia, objawy upośledzonej czynności szpiku kostnego)
16. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym

17. Pacjenci z którymkolwiek z poniższych zaburzeń neurologicznych/psychiatrycznych przed podaniem pierwszego badanego leku:

    • Zaznacz „tak” w pozycji 4 lub 5 w części dotyczącej myśli samobójczych skali oceny nasilenia samobójstw (CSSRS) Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS), jeśli ta myśl pojawiła się w ciągu ostatnich 6 miesięcy LUB
    • „tak” na dowolnym elemencie sekcji Zachowania samobójcze, z wyjątkiem „Zachowania samookaleczenia bez samobójstwa” (pozycja ujęta również w sekcji Zachowania samobójcze), jeśli takie zachowanie miało miejsce w ciągu ostatnich 2 lat.
18. Historia nadwrażliwości na badany lek lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub na leki o podobnej klasie chemicznej