EEG-TMS w Leczeniu Majaczenia Pooperacyjnego po Operacji Kardiochirurgicznej (RECOVER-C)

Pooperacyjny zespół majaczeniowy (POD) to częste i poważne powikłanie po operacji kardiochirurgicznej, związane z przedłużoną hospitalizacją, pogorszeniem funkcji poznawczych i zwiększoną śmiertelnością. Obecnie żadna konkretna terapia farmakologiczna nie wykazała stałej skuteczności w leczeniu POD. Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) to nieinwazyjna technika neuromodulacji, która może modulować pobudliwość korową i wykazała wstępne obiecujące wyniki w leczeniu majaczenia, potencjalnie poprzez mechanizmy obejmujące modulację neurozapalenia i wzmocnienie łączności neuronalnej.

Jest to prospektywne, jednocentrowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie, zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stymulacji theta burst (TBS), wzorowanej formy TMS, w leczeniu POD u pacjentów poddawanych operacji kardiochirurgicznej z krążeniem pozaustrojowym.

Pacjenci są badani przedoperacyjnie. Osoby spełniające kryteria kwalifikacyjne i wyrażające świadomą zgodę przechodzą oceny wyjściowe, w tym wysokogęstościową elektroencefalografię (HD-EEG) oraz zestaw neuropsychologicznych i zgłaszanych przez pacjenta miar wyników (poznanie, jakość snu, stres, lęk, depresja i ból). Po operacji wszyscy pacjenci są oceniani dwa razy dziennie (w odstępach co najmniej 6 godzin) pod kątem majaczenia za pomocą Metody Oceny Zaburzeń Przytomności na Oddziale Intensywnej Terapii (CAM-ICU). Ciężkość majaczenia ocenia się za pomocą Skali Oceny Majaczenia – Wersja Zrewidowana-98 (DRS-R-98).

Po pierwszej pozytywnej ocenie CAM-ICU pacjenci są losowo przydzielani w stosunku 1:1 do grupy aktywnej TMS lub grupy stymulacji pozorowanej. Niezależna jednostka statystyczna generuje sekwencję randomizacji. Aby zapewnić ukrycie alokacji i zaślepienie, każdy uczestnik otrzymuje unikalny anonimowy kod leczenia. Pielęgniarka badawcza niezaangażowana w rekrutację, leczenie ani ocenę wyników przygotowuje cewkę (stronę aktywną lub pozorowaną) na podstawie zapieczętowanej tabeli alokacji, bez obecności operatora wykonującego zabieg. Operator zna tylko kod leczenia i nie może odróżnić strony aktywnej cewki od strony pozorowanej na podstawie wyglądu, interfejsu urządzenia ani informacji zwrotnej z procedury. Osoby oceniające wyniki, pacjenci i statystycy pozostają zaślepieni przez cały okres badania.

Okres interwencji trwa maksymalnie 5 dni. Dla uczestników w grupie aktywnej TMS każda dzienna sesja składa się z trzech cykli TBS dostarczanych za pomocą cewki o średnicy 12 cm. Każdy cykl obejmuje przerywaną TBS (iTBS) stosowaną do lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (600 impulsów, 3 powtórzenia, około 10 minut), a po 30 minutach ciągłą TBS (cTBS) stosowaną do prawej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (600 impulsów, 3 powtórzenia, około 2 minuty). Natężenie stymulacji jest ustawione na 80% progowego ruchowego spoczynkowego. Cykle są oddzielone 15-minutowymi przerwami. Uczestnicy w grupie pozorowanej przechodzą identyczną procedurę przy użyciu cewki pozorowanej, która wywołuje podobne doznania słuchowe i skórne, ale nie dostarcza elektromagnetycznego przenikania do mózgu.

Jeśli uczestnik ma dwie kolejne negatywne oceny CAM-ICU w ciągu 5 dni, stymulacja jest wstrzymywana. Jest wznawiana, jeśli majaczenie powróci. Interwencja jest trwale przerwana, jeśli u uczestnika wystąpi nowo powstała śpiączka spowodowana strukturalną chorobą mózgu lub zagrażające życiu poważne zdarzenie niepożądane uznane za związane z interwencją.

Uczestnicy przeniesieni z oddziału intensywnej terapii w okresie interwencji nadal otrzymują przypisaną stymulację i oceny. Osoby ponownie hospitalizowane w ciągu 90-dniowej obserwacji, u których ponownie wystąpi majaczenie, będą kontynuować przypisaną interwencję.

Dla obu grup wdrożono warstwowy protokół leczenia ratunkowego w celu opanowania niekontrolowanego majaczenia, zapewniając jednocześnie bezpieczeństwo uczestników. W łagodnych przypadkach priorytetowo traktuje się interwencje niefarmakologiczne pierwszego rzutu. Jeśli wymagana jest interwencja farmakologiczna, pierwszym lekiem z wyboru jest deksmedetomidyna, a następnie haloperidol lub kwetiapina. Benzodiazepiny i propofol są zarezerwowane dla ciężkiego pobudzenia lub sytuacji nagłych. Wszystkie zastosowania leków ratunkowych są odnotowywane w formularzu raportu przypadku.

Zbieranie danych obejmuje wyjściowe cechy demograficzne i kliniczne, szczegóły śródoperacyjne, codzienne oceny majaczenia, parametry życiowe podczas sesji stymulacji oraz zdarzenia niepożądane. Kontrola po wypisie następuje po 30 i 90 dniach w celu oceny przeżycia i wyników neuropsychologicznych. Analiza pierwotna porówna czas trwania majaczenia w ciągu 5-dniowego okresu interwencji między grupami przy użyciu modeli regresji liniowej skorygowanych o wstępnie zdefiniowane kowarianty. Wielkość próby 144 uczestników (72 na grupę) zapewnia 80% mocy do wykrycia klinicznie istotnej różnicy w czasie trwania majaczenia, przy założeniu dwustronnego alfa 0,05 i uwzględnieniu przewidywanej 5% stopy wypadnięć.