EEG-TMS per il Delirio Postoperatorio Dopo Chirurgia Cardiaca (RECOVER-C)

Il delirio postoperatorio (POD) è una complicazione comune e grave dopo un intervento di chirurgia cardiaca, associato a un prolungamento della degenza ospedaliera, a un declino cognitivo e a un aumento della mortalità. Attualmente, nessuna terapia farmacologica specifica ha dimostrato un'efficacia costante per il POD. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una tecnica di neuromodulazione non invasiva che può modulare l'eccitabilità corticale e ha mostrato risultati preliminari promettenti nel trattamento del delirio, potenzialmente attraverso meccanismi che coinvolgono la modulazione della neuroinfiammazione e il potenziamento della connettività neurale.

Questo è uno studio prospettico, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con sham, progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia della stimolazione a scoppio theta (TBS), una forma modulata di TMS, per il trattamento del POD in pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca con circolazione extracorporea.

I pazienti vengono sottoposti a screening preoperatorio. Coloro che soddisfano i criteri di eleggibilità e forniscono il consenso informato vengono sottoposti a valutazioni basali, inclusa l'elettroencefalografia ad alta densità (HD-EEG) e una serie di misure neuropsicologiche e di outcome riportati dal paziente (cognizione, qualità del sonno, stress, ansia, depressione e dolore). Postoperatoriamente, tutti i pazienti vengono valutati due volte al giorno (almeno a 6 ore di distanza) per il delirio utilizzando il Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU). La gravità del delirio viene valutata utilizzando la Delirium Rating Scale-Revised-98 (DRS-R-98).

Al primo riscontro positivo del CAM-ICU, i pazienti vengono assegnati in modo randomizzato in rapporto 1:1 al gruppo TMS attivo o al gruppo di stimolazione sham. Un'unità statistica indipendente genera la sequenza di randomizzazione. Per garantire l'occultamento dell'assegnazione e l'operatore in cieco, a ciascun partecipante viene assegnato un codice di trattamento anonimo univoco. Un infermiere di ricerca non coinvolto nel reclutamento, nel trattamento o nella valutazione degli outcome prepara la bobina (lato attivo o sham) in base a una tabella di assegnazione sigillata, senza la presenza dell'operatore che somministra il trattamento. L'operatore conosce solo il codice di trattamento e non può distinguere il lato attivo della bobina dal lato sham in base all'aspetto, all'interfaccia del dispositivo o al feedback procedurale. I valutatori degli outcome, i pazienti e gli statistici rimangono in cieco per tutta la durata dello studio.

Il periodo di intervento dura al massimo 5 giorni. Per i partecipanti del gruppo TMS attivo, ogni sessione giornaliera consiste in tre cicli di TBS somministrati utilizzando una bobina da 12 cm. Ogni ciclo include TBS intermittente (iTBS) applicata alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (600 impulsi, 3 ripetizioni, circa 10 minuti), seguita 30 minuti dopo da TBS continua (cTBS) applicata alla corteccia prefrontale dorsolaterale destra (600 impulsi, 3 ripetizioni, circa 2 minuti). L'intensità di stimolazione è impostata all'80% della soglia motoria a riposo. I cicli sono separati da intervalli di 15 minuti. I partecipanti del gruppo sham vengono sottoposti a una procedura identica utilizzando una bobina sham che produce sensazioni uditive e del cuoio capelluto simili, ma non eroga alcuna penetrazione elettromagnetica al cervello.

Se un partecipante presenta due valutazioni CAM-ICU negative consecutive durante il periodo di 5 giorni, la stimolazione viene sospesa. Viene ripresa se il delirio si ripresenta. L'intervento viene interrotto definitivamente se il partecipante sviluppa un coma di nuova insorgenza dovuto a una malattia cerebrale strutturale o a un evento avverso grave potenzialmente letale ritenuto correlato all'intervento.

I partecipanti trasferiti fuori dall'unità di terapia intensiva durante il periodo di intervento continuano a ricevere la stimolazione assegnata e le valutazioni. Coloro che vengono ri-ospedalizzati entro il follow-up di 90 giorni e sviluppano nuovamente delirio continueranno a ricevere l'intervento assegnato.

Per entrambi i gruppi viene implementato un protocollo a gradini di farmaci di salvataggio per gestire il delirio incontrollabile garantendo al contempo la sicurezza dei partecipanti. Gli interventi non farmacologici di prima linea sono prioritari per i casi lievi. Se è richiesto un intervento farmacologico, il dexmedetomidina è l'agente di prima scelta, seguito da aloperidolo o quetiapina. Le benzodiazepine e il propofol sono riservati per grave agitazione o situazioni di emergenza. L'uso di tutti i farmaci di salvataggio viene documentato nel modulo di segnalazione dei casi.

La raccolta dei dati include le caratteristiche demografiche e cliniche basali, i dettagli intraoperatori, le valutazioni giornaliere del delirio, i segni vitali durante le sessioni di stimolazione e gli eventi avversi. Il follow-up post-dimissione avviene a 30 e 90 giorni per valutare la sopravvivenza e gli outcome neuropsicologici. L'analisi primaria confronterà la durata del delirio entro il periodo di intervento di 5 giorni tra i gruppi utilizzando modelli di regressione lineare aggiustati per covariate predefinite. Una dimensione campionaria di 144 partecipanti (72 per gruppo) fornisce una potenza dell'80% per rilevare una differenza clinicamente significativa nella durata del delirio, assumendo un alfa bilaterale di 0,05 e tenendo conto di un tasso di abbandono previsto del 5%.