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Um estudo clínico para avaliar duas doses de GSK2402968 em indivíduos com distrofia muscular de Duchenne (DMD) (DMD114876)

13 de setembro de 2017 atualizado por: GlaxoSmithKline

Um estudo exploratório para avaliar duas doses de GSK2402968 no tratamento de meninos ambulantes com distrofia muscular de Duchenne

O objetivo deste estudo é determinar se GSK2402968 é eficaz no tratamento de meninos ambulantes com distrofia muscular de Duchenne resultante de uma mutação que se pensa ser corrigida pelo salto do exon 51. Duas doses de GSK2402968 e placebo serão usadas neste estudo.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Meninos com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) sofrem de uma doença implacável, progressiva e fatal devido à falta de distrofina, uma proteína muscular crítica. Atualmente, não há cura conhecida para a doença. Acredita-se que o GSK2402968 corrija várias mutações genéticas por meio do salto do exon 51 e, portanto, tem como alvo apenas os meninos com essas mutações.

Uma hipótese razoável é que o aumento da distrofina resultará em melhora clínica e que a quantidade de distrofina expressa se correlacionará com a melhora clínica acima de um nível limite (por exemplo, cerca de 30% de controle). Os dados iniciais de eficácia limitada de estudos não cegos concluídos e em andamento com GSK2402968 são encorajadores, pois demonstraram produção de novo de distrofina e capacidade de caminhada aprimorada (objetivo primário de eficácia) após 48 semanas de tratamento, que geralmente foi bem tolerado.

Este estudo foi concebido para explorar a eficácia, segurança e farmacocinética de duas doses de GSK2402968 administradas durante 24 semanas. As duas doses a serem avaliadas são 6mg/kg/semana e 3mg/kg/semana. Com base na modelagem farmacocinética e farmacodinâmica, prevê-se no estado estacionário que a dose de 6 mg/kg/semana induza uma expressão de distrofina superior a 30% do controle. A dose de 3 mg/kg/semana foi escolhida porque a modelagem prevê que 3 mg/kg/semana de GSK2402968 produzirá expressão de distrofina na faixa de 18-22%. A variabilidade potencial entre os indivíduos poderia, teoricamente, produzir uma expressão mais alta e levar a um nível de distrofina correlacionado com a melhora clínica.

Após o período de tratamento, o estudo tem uma fase pós-tratamento de 24 semanas. O objetivo da fase pós-tratamento é modelar a meia-vida da distrofina, avaliar a manutenção da resposta e fornecer informações sobre a resolução de eventos adversos e anormalidades laboratoriais após a interrupção do tratamento.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

51

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
        • GSK Investigational Site
      • Stanford, California, Estados Unidos, 94305
        • GSK Investigational Site
    • Florida
      • Gulf Breeze, Florida, Estados Unidos, 32561
        • GSK Investigational Site
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
        • GSK Investigational Site
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
        • GSK Investigational Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21205
        • GSK Investigational Site
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • GSK Investigational Site
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • GSK Investigational Site
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • GSK Investigational Site
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
        • GSK Investigational Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • GSK Investigational Site
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
        • GSK Investigational Site
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • GSK Investigational Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75207
        • GSK Investigational Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

5 anos e mais velhos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Macho

Descrição

Critério de inclusão:

  • Indivíduos ambulantes com distrofia muscular de Duchenne (DMD) resultante de uma mutação/deleção no gene DMD, confirmado por uma técnica de diagnóstico de DNA de última geração que abrange todos os éxons do gene DMD, incluindo, entre outros, MLPA (Multiplex Ligation-dependent Amplificação de Sonda), CGH (Hibridização Genômica Comparativa), SCAIP (Amplificação de Condição Única/Iniciador Interno) ou H-RMCA (Análise de Curva de Fusão de Alta Resolução), e corrigível por salto de exon 51 DMD induzido por GSK2402968
  • Homens, com pelo menos 5 anos de idade,
  • Esperança de vida de pelo menos 1 ano,
  • Capaz de se levantar do chão em < ou = 15 segundos (sem aparelhos/órteses) na visita de triagem 1 e na visita de triagem 2,
  • Capaz de completar o teste de Distância de Caminhada de 6 Minutos (6MWD) com distância mínima de pelo menos 75 metros, com resultados reprodutíveis (dentro de 20% um do outro) na Visita de Triagem 1, Visita de Triagem 2 e na visita inicial antes da randomização,
  • Receber glicocorticóides orais por um período mínimo de 6 meses imediatamente antes da triagem, sem alteração significativa na dosagem diária total ou regime de dosagem por um período mínimo de 3 meses imediatamente antes da triagem e uma expectativa razoável de que a dosagem diária total e regime de dosagem não mudará significativamente para a duração de 48 semanas do estudo (ajustes de dose baseados em alterações de peso são permitidos),
  • QTc <450 mseg (com base no valor QTc único ou médio de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro) ou <480 mseg para indivíduos com bloqueio de ramo. Observação: QTc pode ser QTcB ou QTcF e leitura de máquina ou leitura manual
  • Disposto e capaz de cumprir todos os requisitos e procedimentos do protocolo,
  • Capaz de dar consentimento informado e/ou consentimento por escrito assinado pelo sujeito e/ou pai(s)/responsável legal (de acordo com os regulamentos locais).

Critério de exclusão:

  • Qualquer exon ausente adicional para DMD que não pode ser tratado com GSK2402968,

  • Atual ou histórico de doença ou insuficiência hepática, incluindo:

    1. um valor de INR acima de 1,5 é por si só excludente
    2. uma bilirrubina total superior a 2 vezes o limite superior do normal é por si só excludente
    3. um GGT maior que 2 vezes o Limite Superior do Normal é em si excludente
  • Atual ou história de doença ou insuficiência renal,
  • Contagem de plaquetas basal abaixo do limite inferior do normal,
  • aPPT acima do limite superior do normal,
  • Histórico de distúrbio médico significativo que pode confundir a interpretação dos dados de eficácia ou segurança, por ex. doença inflamatória
  • Doença aguda dentro de 4 semanas após a primeira administração antecipada da medicação do estudo que pode interferir nas avaliações do estudo,
  • Uso de anticoagulantes, antitrombóticos ou agentes antiplaquetários, tratamento anterior com drogas experimentais, idebenona ou outras formas de Coenzima Q10 dentro de 1 mês após a primeira administração da medicação do estudo,
  • Participação atual ou prevista em qualquer estudo clínico investigativo,
  • Antígeno de superfície de hepatite B positivo, teste de anticorpo de hepatite C (se verificado por meio de teste RIBA ou PCA) ou teste de vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem,
  • Cardiomiopatia sintomática. Se o sujeito tiver uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45% na triagem, o investigador deve discutir a inclusão do sujeito no estudo com o monitor médico,
  • Crianças em Cuidado. A definição de Criança sob Cuidado é uma criança que foi colocada sob o controle ou proteção de uma agência, organização, instituição ou entidade pelos tribunais, governo ou órgão governamental, agindo de acordo com os poderes que lhe são conferidos por lei ou regulamento. A definição de criança sob custódia pode incluir uma criança sob os cuidados de pais adotivos ou vivendo em uma casa de repouso ou instituição, desde que o arranjo se enquadre na definição acima. A definição de criança sob custódia não inclui uma criança que é adotada ou tem um tutor legal nomeado

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: GSK2402968 3 mg/kg/semana
3 mg/kg/semana de produto experimental
Medicamento: GSK2402968 3mg/kg/semana
Comparação de 2 doses de GSK2402968
Experimental: GSK2402968 6 mg/kg/semana
6 mg/kg/semana de produto experimental
Medicamento: GSK2402968 6 mg/kg/semana
Comparação de 2 doses de GSK2402968
Experimental: Placebo para corresponder a GSK2402968 3 mg/kg/semana
Placebo
Medicamento: Placebo para corresponder a GSK2402968 3 mg/kg/semana
Placebo correspondente
Experimental: Placebo para corresponder a GSK2402968 6 mg/kg/semana
Placebo
Medicamento: Placebo para corresponder a GSK2402968 6 mg/kg/semana
Placebo correspondente

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração média da linha de base na função muscular usando a distância de caminhada de 6 minutos
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Os participantes durante esta avaliação foram solicitados a caminhar, em sua velocidade preferida, para cima e para baixo em uma distância fixa até que fossem instruídos a parar após 6 minutos. Os participantes foram avisados ​​do horário e orientados a parar mais cedo caso se sentissem incapazes de continuar. A distância total percorrida no período de 6 minutos (ou até a parada do participante em caso de término antecipado do teste), foi registrada em metros. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração da linha de base em aumento do tempo mínimo na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
A elevação do solo foi avaliada, quando os participantes se levantaram de uma posição supina padronizada o mais rápido possível quando solicitados a ir. O tempo foi registrado com um cronômetro desde o início do movimento até a assunção da postura ereta. Não foram permitidos auxílios ou órteses. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Mudança da linha de base no tempo de subida/descida de 4 escadas na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Durante essa avaliação, os participantes foram solicitados a subir e descer quatro degraus. O tempo para isso foi registrado com um cronômetro desde o início do movimento até que o participante se posicionasse no quarto degrau, (subindo e descendo separadamente). Para este teste foi utilizado um lance de escada com corrimão. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Alteração da linha de base na caminhada/corrida de 10 metros na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Os participantes durante esta avaliação foram solicitados a atravessar a passarela marcada de 10 metros o mais rápido possível com segurança. O tempo foi registrado em um décimo de segundo com um cronômetro desde quando seu primeiro pé cruzou a linha de partida até quando o segundo pé cruzou a linha de chegada. A frequência com que o participante tocou a parede deveria ser anotada. Cuidados foram tomados para garantir que os participantes estivessem seguros ao completar este teste. O avaliador foi autorizado a caminhar nas proximidades para fornecer ajuda de 'emergência', se necessário, mas não deve apoiar ou fornecer assistência manual para o participante de forma alguma. Caso o participante não conseguisse completar a caminhada de 10 metros, a distância total era registrada. Os participantes deveriam realizar o teste com os pés descalços. Não foram permitidos auxílios ou órteses. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Mudança da linha de base na pontuação total de força muscular na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
A força muscular foi registrada por miometria manual usando um miômetro microFET2. Foram avaliados os músculos proximais dos membros superiores e inferiores, incluindo flexores de joelho, extensores de joelho, flexores de cotovelo, extensores de cotovelo, abdutores de ombro e flexores de quadril. A pontuação total foi calculada somando todas as pontuações individuais. Se os dados de qualquer um dos testes de força muscular individuais estivessem faltando, a pontuação total era definida como ausente para aquela visita. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Mudança da linha de base em testes de força muscular para extensor de joelho, flexor de joelho, flexor de quadril, flexor de cotovelo, extensor de cotovelo, abdutor de ombro na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
A força muscular foi registrada por miometria manual usando um miômetro microFET2. Foram avaliados os músculos proximais dos membros superiores e inferiores, incluindo flexores de joelho, extensores de joelho, flexores de cotovelo, extensores de cotovelo, abdutores de ombro e flexores de quadril. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Alteração da linha de base na pontuação total da Avaliação Ambulatorial North Star (NSAA)
Prazo: Baselie (Semana 0) e Semana 24
A NSAA foi uma escala funcional elaborada a partir da Hammersmith Scale of Motor Ability especificamente para uso em crianças ambulantes com DMD. É composto por 17 atividades graduadas em 0 (incapaz de realizar), 1 (realiza com modificações), 2 (movimento normal). A escala avaliou atividades que exigiam atividade ambulatorial e incluía itens que raramente eram alcançados na DMD não tratada (pular, pular, levantar a cabeça), bem como itens que sabidamente se deterioram progressivamente ao longo do tempo (levantar de uma cadeira, andar). Um manual padronizado está disponível no SPM com instruções específicas para classificação. Snaps de vídeo usados ​​no programa de treinamento para garantir a confiabilidade do avaliador. A pontuação total variou de 0 a 34, onde a pontuação mais alta de 34 implica ausência de sintomas e a pontuação mais baixa implica sintomas mais graves. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Baselie (Semana 0) e Semana 24
Número de participantes com quedas acidentais durante o teste de caminhada de 6 minutos
Prazo: Linha de base (Semana 0), Semana 24, Semana 36 e Semana 48
Os participantes durante a distância de caminhada de 6 minutos foram solicitados a caminhar, em sua velocidade preferida, para cima e para baixo em uma distância fixa até que fossem instruídos a parar após 6 minutos. Os participantes foram avisados ​​do horário e orientados a parar mais cedo caso se sentissem incapazes de continuar. A distância total percorrida na duração de 6 minutos (ou até que o participante parasse em caso de término antecipado do teste) foi registrada em metros. O número de quedas acidentais durante a distância de caminhada de 6 minutos foi relatado. Os dados são relatados para o número de participantes com quedas acidentais de 0, 1 e 2.
Linha de base (Semana 0), Semana 24, Semana 36 e Semana 48
Alteração da linha de base nas concentrações séricas de creatinina quinase
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 48
A creatina quinase (CK) é uma enzima específica do músculo; considera-se que seu nível no plasma reflete a extensão do dano muscular. Nas amostras de sangue coletadas para esse fim, foi medido o nível plasmático de CK. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 48
Mudança da linha de base no volume expiratório forçado no primeiro segundo da expiração (FEV1) na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
VEF1 é a quantidade de ar que pode ser exalado forçadamente dos pulmões no primeiro segundo de uma exalação forçada. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Mudança da linha de base na capacidade vital forçada (FVC) na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
A CVF é definida como a quantidade de ar que pode ser exalada à força dos pulmões após a inspiração mais profunda possível. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Mudança da linha de base no pico de fluxo de tosse na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
O pico de fluxo da tosse foi realizado por meio de um espirômetro. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Mudança da linha de base no pico de fluxo expiratório na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
O pico de fluxo expiratório é uma medida da quantidade de ar que pode ser empurrado pelas vias aéreas em uma única expiração rápida. O pico de fluxo expiratório foi medido por meio da espirometria. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Alteração da linha de base no teste de pressão de olfato na semana 24
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Este foi um dos testes de função pulmonar que foi um procedimento não invasivo. Mede a força muscular inspiratória por meio das pressões transdiafragmática (Pdi) e esofágica (Pes) geradas durante as manobras volitivas e não volitivas. A alteração da linha de base foi definida como o valor pós-randomização menos o valor da linha de base. A linha de base foi definida como Semana 0.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Número de participantes com alteração da linha de base na expressão de distrofina na semana 24 por ensaio de imunofluorescência (IFA)
Prazo: Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Uma biópsia muscular do músculo tibial anterior foi feita para avaliar a expressão da distrofina. As amostras de biópsia muscular foram coletadas por biópsia aberta ou com o método concotômico de acordo com os procedimentos hospitalares padrão para obtenção de biópsias musculares de crianças. A quantidade mínima de tecido muscular necessária é um pequeno pedaço de músculo de pelo menos 0,5 x 0,5 x 0,5 centímetros. O tecido muscular foi imediatamente congelado em 2-metilbutano resfriado com nitrogênio líquido e armazenado a -80°Celsius (C) ou -70°C até o embarque. No caso de portadores de DMD, há defeito ou ausência do gene produtor de distrofina. Os dados para o número de participantes com alteração da linha de base na expressão da distrofina foram diagnosticados usando IFA e foram categorizados como forte aumento, aumento e sem alteração, diminuição.
Linha de base (Semana 0) e Semana 24
Número de respondedores da impressão global de melhora clínica (CGI-I)
Prazo: Semana 24 e Semana 48
Pergunta de item único projetada para fornecer uma avaliação breve e independente da visão do clínico sobre o funcionamento global do participante após o início da medicação do estudo, em comparação com seu funcionamento global imediatamente antes do início do tratamento. Avaliado por um médico especialista ou avaliador familiarizado com DMD e que poderia fazer um julgamento clínico global especializado sobre a gravidade da doença em vários pontos de tempo dentro do contexto da experiência clínica. O CGI-I reflete o julgamento do clínico sobre o quadro total do participante: a gravidade da doença, o nível de sofrimento e outros aspectos do comprometimento e o impacto da doença no funcionamento. O CGI-I é classificado sem considerar a crença do médico de que quaisquer alterações clínicas são ou não devidas a medicamentos e sem consideração da etiologia dos sintomas. É medido em escala Likert de 7 pontos (1 = 'muito melhor', 2 = 'muito melhor', 4 = 'sem mudança', 5 = 'minimamente pior', 6 = 'muito pior', 7 = 'muito pior' muito pior').
Semana 24 e Semana 48
Avaliação do resultado funcional por: Pesquisa de resultados funcionais durante o período de tratamento
Prazo: Até a semana 24
Este foi conduzido pela família ou cuidador. Isso ajudou a documentar as mudanças observadas no resultado funcional do participante, como as atividades do dia a dia; saúde geral, mobilidade e outras atividades diárias gerais. Os dados da Semana 24 foram relatados como melhorados, não melhorados e não aplicáveis.
Até a semana 24
Avaliação do Resultado Funcional por: Avaliação Médica da Vida Diária
Prazo: Semana 24 e Semana 48
Isso foi conduzido pelo médico, o que ajudou a avaliar e documentar as mudanças observadas no participante pelo médico relatadas pelo participante ou sua família ou cuidador. Isso foi relatado como qualquer piora e qualquer melhora até a semana 24.
Semana 24 e Semana 48

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

GlaxoSmithKline

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

26 de outubro de 2011

Conclusão Primária (Real)

21 de maio de 2013

Conclusão do estudo (Real)

4 de novembro de 2013

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

3 de outubro de 2011

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

27 de outubro de 2011

Primeira postagem (Estimativa)

31 de outubro de 2011

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

16 de outubro de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

13 de setembro de 2017

Última verificação

1 de agosto de 2017

Mais Informações

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Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 114876

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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