Ensaio Clínico para Avaliação da Segurança e Eficácia de GR-MD-02 para o Tratamento de Fibrose Hepática e Hipertensão Portal Resultante em Pacientes com Cirrose de Nash (NASH-CX)

Critério de inclusão:

1. Tem uma medição HVPG ≥6 mm Hg.

2. Tem uma biópsia hepática com cirrose (Ishak estágio 5 ou 6) presumivelmente devido a NASH. Um diagnóstico de biópsia hepática de cirrose presumivelmente devido a NASH incluirá as 3 categorias a seguir:

   • Cirrose com diagnóstico patológico definitivo de NASH (presença de gordura, degeneração balonística e inflamação);
   • Cirrose em que a biópsia contém gordura (>5%) ou hepatócitos baloniformes sem evidência de hepatite viral ou outra doença hepática; ou
   • Cirrose sem evidência de hepatite viral ou outra doença hepática em um indivíduo com pelo menos 5 anos de história de obesidade (IMC ≥30) ou pelo menos 5 anos de história de diabetes mellitus (conforme definido pelo diagnóstico de um médico e tratamento com pelo menos menos 1 medicamento antidiabético).
3. Tem ≥18 anos de idade e ≤75 anos de idade no momento da triagem.
4. Ausência de carcinoma hepatocelular por imagem válida (ultrassonografia do fígado, tomografia computadorizada de fase tripla do fígado ou ressonância magnética do fígado) dentro de 6 meses antes da randomização. Se esse teste não estiver disponível, ele deve ser realizado como parte do tratamento padrão.
5. Está disposto e é capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
6. Não está grávida e deve ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico antes da randomização.

7. Se um homem ou mulher fértil participando de relações heterossexuais concorda em usar meios eficazes de contracepção (ou seja, 2 métodos eficazes de contracepção, um dos quais deve ser um método de barreira física).

   • Formas eficazes de contracepção incluem preservativo, métodos hormonais (pílulas anticoncepcionais, injeções ou implantes), diafragma, capuz cervical ou dispositivo intrauterino durante sua participação neste estudo e por 90 dias após a descontinuação do tratamento do estudo. Homens e mulheres cirurgicamente estéreis não são obrigados a usar métodos contraceptivos, desde que tenham sido considerados cirurgicamente estéreis por pelo menos 6 meses. A esterilidade cirúrgica inclui história de vasectomia, histerectomia, salpingo-ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral de trompas. Mulheres pós-menopáusicas que estiveram amenorréicas por pelo menos 2 anos no momento da triagem serão consideradas estéreis.

8. Se uma mulher lactante, concorda em descontinuar a amamentação antes do início do tratamento do estudo e abster-se de amamentar até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
9. Se um homem concorda em abster-se de doar esperma durante todo o período do estudo e por um período de 90 dias após a última dose de IMP. Indivíduos do sexo feminino não podem iniciar um ciclo de doação ou colheita de óvulos durante o período do estudo e por um período de 90 dias após a última dose de IMP.
10. Antes da randomização, qualquer indivíduo em uso de estatinas, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou inibidores seletivos dos receptores adrenérgicos β 1 devem estar em uma dose estável por pelo menos 2 meses e todas as tentativas devem ser feitas para continuar o indivíduo no tratamento mesma dose do medicamento durante a participação no estudo.

Critério de exclusão:

1. Tem história de descompensação hepática, incluindo qualquer episódio de sangramento varicoso, ascite não controlada por medicação ou encefalopatia hepática evidente (definida pelo julgamento clínico do investigador principal, mas deve incluir a presença de letargia, desorientação, comportamento inadequado e presença de asterixis).

2. Tem presença de varizes médias ou grandes ou varizes com sinais vermelhos independentemente do tamanho com base na endoscopia.

   • Varizes pequenas são definidas por veias que ocupam menos de 25% do terço distal do lúmen esofágico quando insufladas. As veias que se achatam completamente com a insuflação do esôfago não são varizes conservadas. Quaisquer varizes maiores que isso são médias (até 50%) ou grandes (>50%).
   • Os sinais vermelhos incluem manchas vermelhas (vénulas dilatadas orientadas longitudinalmente na superfície varicosa), manchas vermelho-cereja (pequenas vênulas vermelhas, irregulares e dilatadas geralmente com aproximadamente 2 mm de diâmetro na superfície varicosa) ou manchas hematocísticas (grandes, redondas, projeção vermelho carmesim >3 mm que parecem bolhas de sangue na superfície varicosa).
3. Teve um procedimento de shunt porto sistêmico transjugular anterior.
4. Tem evidência de outras formas de doença hepática crônica, incluindo hepatite viral B ou C, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, doença de Wilson, deficiência de alfa 1 antitripsina, hepatite alcoólica, hemocromatose, câncer de fígado, história de desvio biliar ou hepatite autoimune.

5. Tem algum dos seguintes valores laboratoriais:

   • Níveis séricos de alanina aminotransferase > 10 × os limites superiores do normal
   • Níveis séricos de aspartato aminotransferase >10 × os limites superiores do normal

   • Contagem de plaquetas <60 000/mm3

     *. Albumina sérica ≤2,8 g/dL

   • Razão normalizada internacional (INR) ≥1,7
   • Bilirrubina direta ≥2,0 mg/dL
   • Alfa fetoproteína >200 ng/mL
6. Tem uma pontuação Modelo de Doença Hepática em Estágio Final (MELD) ≥15 ou Child Turcotte Pugh Classe B ou C.

7. Tem uma depuração de creatinina estimada de <50 mL/minuto. A taxa de filtração glomerular será estimada usando a equação de Cockcroft-Gault (Cockcroft 1976):

   • Homens: CrCl (mL/min) = ([140 - idade] × peso) / (SCr × 72)
   • Mulheres: CrCl (mL/min) = ([140 - idade]) × peso) / (SCr × 72)] × 0,85
   • Onde CrCl é a depuração de creatinina, idade em anos, peso em kg e SCr é creatinina sérica em mg/dL
8. Não quer ou não pode se submeter com segurança a HVPG ou biópsia hepática.
9. Tem positividade conhecida para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou resultado positivo no teste de HIV na triagem.
10. Teve uma grande cirurgia dentro de 8 semanas após a randomização, lesão traumática significativa dentro de 6 meses ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo.
11. Tem um histórico de transplante de órgão sólido que requer terapia imunossupressora atual.
12. Usou inibidores β adrenérgicos não seletivos nas 6 semanas anteriores à randomização.
13. Planejou ou antecipou a terapia de ligadura de varizes durante o estudo.
14. Fez cirurgia de redução de peso nos últimos 3 anos ou planeja se submeter a cirurgia de redução de peso durante o estudo.

15. Tem consumo significativo de álcool atual ou histórico de consumo significativo de álcool por um período de mais de 3 meses consecutivos em qualquer momento dentro de 1 ano antes da triagem.

    • O consumo significativo de álcool é definido como mais de 20 gramas por dia em mulheres e mais de 30 gramas por dia em homens. Em média, uma bebida padrão nos Estados Unidos é considerada como 14 gramas de álcool, equivalente a 12 onças fluidas de cerveja comum (5% de álcool), 5 onças fluidas de vinho de mesa (12% de álcool) ou 1,5 onças fluidas de 80 aguardentes (40% de álcool).

    Uma pontuação ≥8 no Teste de Identificação de Distúrbios por Uso de Álcool (AUDIT) (Babor 2000) resultará em exclusão.

16. Tem um resultado positivo na triagem de urina para anfetaminas, cocaína ou opiáceos sem receita médica (heroína, morfina) na triagem.
17. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa e não controlada (p. doença vascular periférica dentro de 12 meses antes da randomização.
18. Tem um histórico de distúrbio hematológico, renal, hepático, pulmonar, neurológico, psiquiátrico, gastrointestinal, inflamatório sistêmico, metabólico ou endócrino clinicamente significativo ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito um candidato ruim para inclusão no estudar.
19. Tem infecção concomitante, incluindo diagnóstico de febre de origem desconhecida no momento da randomização.
20. Tem história de malignidade, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular não metastático adequadamente tratado; qualquer outro tipo de câncer de pele, exceto melanoma, que tenha sido tratado adequadamente e não tenha recidiva por pelo menos 1 ano antes da inscrição; câncer do colo do útero in situ adequadamente tratado que não tenha recidiva por pelo menos 1 ano antes da triagem.
21. Participa de um estudo experimental de novo medicamento dentro de 30 dias antes da randomização (incluindo visitas de acompanhamento) ou a qualquer momento durante o estudo atual.
22. Tem uma condição médica ou psiquiátrica clinicamente significativa considerada de alto risco para participação em um estudo investigativo.
23. Não dá consentimento informado.
24. Tem alergia conhecida ao IMP ou a qualquer um de seus excipientes.
25. Recebeu anteriormente GR-MD-02 dentro de 6 meses após a randomização.
26. É um funcionário ou membro da família do investigador ou pessoal do centro de estudos.