Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność GR-MD-02 w leczeniu zwłóknienia wątroby i wynikającego z tego nadciśnienia wrotnego u pacjentów z marskością Nasha (NASH-CX)

Kryteria przyjęcia:

1. Ma pomiar HVPG ≥6 mm Hg.

2. Ma biopsję wątroby z marskością wątroby (stopień Ishaka 5 lub 6) prawdopodobnie z powodu NASH. Rozpoznanie marskości wątroby spowodowanej przypuszczalnie przez NASH na podstawie biopsji wątroby obejmuje następujące 3 kategorie:

   • Marskość wątroby z ostatecznym patologicznym rozpoznaniem NASH (obecność tkanki tłuszczowej, zwyrodnienie balonowate i stan zapalny);
   • Marskość wątroby, w której biopsja zawiera tłuszcz (>5%) lub balonowate hepatocyty bez objawów wirusowego zapalenia wątroby lub innej choroby wątroby; Lub
   • Marskość wątroby bez objawów wirusowego zapalenia wątroby lub innej choroby wątroby u pacjenta z co najmniej 5-letnią historią otyłości (BMI ≥30) lub co najmniej 5-letnią historią cukrzycy (określoną na podstawie rozpoznania przez lekarza i leczenia przynajmniej co najmniej 1 lek przeciwcukrzycowy).
3. Ma ≥18 lat i ≤75 lat w momencie badania przesiewowego.
4. Brak raka wątrobowokomórkowego w prawidłowym obrazowaniu (USG wątroby, trójfazowa tomografia komputerowa wątroby lub rezonans magnetyczny wątroby) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. Jeśli takie badanie nie jest dostępne, należy je wykonać w ramach standardowej opieki.
5. Jest chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
6. Nie jest w ciąży i przed randomizacją musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.

7. Jeżeli płodny mężczyzna lub kobieta uczestniczący w związkach heteroseksualnych zgadza się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcji (tj. 2 skutecznych metod antykoncepcji, z których jedna musi być metodą bariery fizycznej).

   • Skuteczne formy antykoncepcji obejmują prezerwatywy, metody hormonalne (tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki lub implanty), diafragmę, kapturek naszyjkowy lub wkładkę wewnątrzmaciczną przez cały czas jego/jej udziału w tym badaniu i przez 90 dni po przerwaniu leczenia w ramach badania. Nie wymaga się stosowania antykoncepcji u mężczyzn i kobiet poddanych zabiegowi chirurgicznej sterylności, pod warunkiem, że zostali uznani za chirurgicznie sterylnych przez co najmniej 6 miesięcy. Bezpłodność chirurgiczna obejmuje historię wazektomii, histerektomii, obustronnej resekcji jajników lub obustronnego podwiązania jajowodów. Kobiety po menopauzie, które nie miały miesiączki przez co najmniej 2 lata w momencie badania przesiewowego, zostaną uznane za bezpłodne.

8. Jeśli kobieta karmiąca piersią zgadza się przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia badanego leku i powstrzymać się od karmienia piersią do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. Jeśli mężczyzna wyrazi zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia przez cały okres badania i przez okres 90 dni od ostatniej dawki IMP. Kobiety nie mogą rozpoczynać cyklu dawstwa lub pobierania komórek jajowych przez cały okres badania i przez okres 90 dni po ostatniej dawce IMP.
10. Przed randomizacją każdy pacjent przyjmujący statyny, inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensyny II lub selektywne inhibitory receptora β1-adrenergicznego powinien przyjmować stałą dawkę przez co najmniej 2 miesiące i należy dołożyć wszelkich starań, aby kontynuować tę samą dawkę leku przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma historię dekompensacji czynności wątroby, w tym epizody krwawienia z żylaków, wodobrzusze niekontrolowane lekami lub jawną encefalopatię wątrobową (zdefiniowaną na podstawie oceny klinicznej głównego badacza, ale obejmuje obecność letargu, dezorientacji, niewłaściwego zachowania i obecności gwiazda).

2. Ma obecność średnich lub dużych żylaków lub żylaków z czerwonymi objawami niezależnie od wielkości na podstawie endoskopii.

   • Małe żylaki są definiowane przez żyły, które po napełnieniu zajmują <25% dystalnej jednej trzeciej światła przełyku. Żyły, które całkowicie spłaszczają się po napełnieniu przełyku, nie są żylakami zachowanymi. Wszelkie większe żylaki są średnie (do 50%) lub duże (> 50%).
   • Czerwone objawy obejmują czerwone plamki (rozszerzone żyłki ułożone wzdłużnie na powierzchni żylaków), wiśniowo-czerwone plamki (małe, czerwone, cętkowane, rozszerzone żyłki na powierzchni żylaków, zwykle o średnicy około 2 mm) lub plamy hematocystyczne (duże, okrągłe, szkarłatnoczerwone wypustki) > 3 mm, które wyglądają jak pęcherze krwi na powierzchni żylaków).
3. Miał wcześniej wykonaną przezszyjną procedurę przetoki ogólnoustrojowej porto.
4. Ma objawy innych postaci przewlekłej choroby wątroby, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, pierwotnej marskości żółciowej, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, choroby Wilsona, niedoboru alfa-1-antytrypsyny, alkoholowego zapalenia wątroby, hemochromatozy, raka wątroby, przebytego niedrożności dróg żółciowych lub autoimmunologicznego zapalenia wątroby.

5. Ma jedną z następujących wartości laboratoryjnych:

   • Poziomy aminotransferazy alaninowej w surowicy >10 × górne granice normy
   • Poziomy aminotransferazy asparaginianowej w surowicy >10 × górne granice normy

   • Liczba płytek krwi <60 000/mm3

     *. Albumina surowicy ≤2,8 g/dl

   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≥1,7
   • Bilirubina bezpośrednia ≥2,0 mg/dl
   • Alfa fetoproteina >200 ng/ml
6. Ma wynik w skali modelowej schyłkowej niewydolności wątroby (MELD) ≥15 lub stopień B lub C wg skali Child Turcotte-Pugh.

7. Ma szacunkowy klirens kreatyniny <50 ml/minutę. Szybkość filtracji kłębuszkowej zostanie oszacowana za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft 1976):

   • Mężczyźni: CrCl (ml/min) = ([140 - wiek] × masa) / (SCr × 72)
   • Kobiety: CrCl (ml/min) = ([140 - wiek]) × masa) / (SCr × 72)] × 0,85
   • Gdzie CrCl to klirens kreatyniny, wiek w latach, waga w kg, a SCr to kreatynina w surowicy w mg/dl
8. Nie chce lub nie może bezpiecznie przejść HVPG lub biopsji wątroby.
9. Ma znany pozytywny wynik zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego.
10. Przeszedł poważną operację w ciągu 8 tygodni od randomizacji, poważny uraz urazowy w ciągu 6 miesięcy lub przewidywał potrzebę poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
11. Ma historię przeszczepu narządu miąższowego wymagającego aktualnej terapii immunosupresyjnej.
12. Stosował nieselektywne inhibitory β-adrenergiczne w ciągu 6 tygodni przed randomizacją.
13. Planował lub przewidywał terapię podwiązania żylaków podczas badania.
14. Miał operację redukcji masy ciała w ciągu ostatnich 3 lat lub planuje poddać się operacji redukcji masy ciała podczas badania.

15. Ma aktualne, znaczne spożycie alkoholu lub historię znacznego spożycia alkoholu przez okres dłuższy niż 3 kolejne miesiące w dowolnym czasie w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.

    • Znaczne spożycie alkoholu definiuje się jako ponad 20 gramów dziennie u kobiet i ponad 30 gramów dziennie u mężczyzn. Średnio za standardowy napój w Stanach Zjednoczonych uważa się 14 gramów alkoholu, co odpowiada 12 płynnym uncjom zwykłego piwa (5% alkoholu), 5 płynnym uncjom wina stołowego (12% alkoholu) lub 1,5 płynnych uncji 80 spirytusów (40% alkoholu).

    Wynik ≥8 w teście identyfikacji zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUDIT) (Babor 2000) spowoduje wykluczenie.

16. Ma pozytywny wynik badania moczu na obecność amfetaminy, kokainy lub opiatów dostępnych bez recepty (heroina, morfina) podczas badania przesiewowego.
17. Ma klinicznie istotną i niekontrolowaną chorobę sercowo-naczyniową (np. niekontrolowane nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, niestabilną dusznicę bolesną), zastoinową niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające zastosowania urządzenia/ablacji lub stopnia II lub wyższego choroby naczyń obwodowych w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją.
18. Ma historię klinicznie istotnych zaburzeń hematologicznych, nerek, wątroby, płuc, neurologicznych, psychiatrycznych, żołądkowo-jelitowych, ogólnoustrojowych stanów zapalnych, metabolicznych lub endokrynologicznych lub jakiekolwiek inne schorzenie, które w opinii badacza czyni pacjenta słabym kandydatem do włączenia do badanie.
19. Ma współistniejące zakażenie, w tym rozpoznanie gorączki nieznanego pochodzenia w momencie randomizacji.
20. Ma historię złośliwości, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy skóry bez przerzutów; jakikolwiek inny rodzaj raka skóry, z wyjątkiem czerniaka, który był odpowiednio leczony i nie miał nawrotu przez co najmniej 1 rok przed włączeniem; i odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, który nie miał nawrotu przez co najmniej 1 rok przed badaniem przesiewowym.
21. Uczestniczy w eksperymentalnym badaniu nowego leku w ciągu 30 dni przed randomizacją (w tym w wizytach kontrolnych) lub w dowolnym momencie w trakcie bieżącego badania.
22. Ma klinicznie istotny stan medyczny lub psychiatryczny uznawany za obarczony wysokim ryzykiem udziału w badaniu naukowym.
23. Nie wyraża świadomej zgody.
24. Znane alergie na IMP lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.
25. Wcześniej otrzymał GR-MD-02 w ciągu 6 miesięcy od randomizacji.
26. Jest pracownikiem lub członkiem rodziny badacza lub personelu ośrodka badawczego.