Estudo de Imunoterapia em Combinação com Quimioterapia em Câncer de Mama Inflamatório HER2-negativo (PELICAN)

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
2. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data da randomização. Nota: pode considerar o ECOG PS 2 se uma boa justificativa for fornecida e discutida com a equipe do Patrocinador.
3. Capaz de cumprir o protocolo,
4. Doente inscrito no regime nacional de "Seguridade Social" ou beneficiário deste regime, ou de qualquer outro regime de segurança social
5. O paciente (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) forneceu consentimento informado por escrito para o estudo,

6. Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama não tratado anteriormente e câncer de mama inflamatório confirmado definido da seguinte forma:

   - T4d qualquer N seguindo a classificação do American Joint Committee on Cancer (AJCC)-8ª versão: eritema mamário, edema e/ou peau d'orange, ocupando pelo menos 1/3 da mama, com ou sem massa palpável subjacente, duração da história não superior a 6 meses.

7. Tumores HER2 negativos por imuno-histoquímica (IHC 0 ou 1+) ou hibridização in situ fluorescente/cromogênica (FISH- ou CISH-)
8. Status dos receptores hormonais conhecido,
9. Sem metástases,
10. Ter função orgânica adequada. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.
11. Função hematológica adequada: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L E plaquetas ≥ 100 x 109 E Hb ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L, Critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.
12. Função hepática adequada: bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN E - ASAT ≤ 2,5 LSN E ALAT ≤ 2,5 LSN,
13. Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional, a depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
14. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou TCA esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido dos anticoagulantes,
15. Função cardíaca adequada: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% (métodos isotópicos ou ultrassonográficos),

16. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
    2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 12 meses após a última dose de ciclofosfamida e 4 meses após a última dose de pembrolizumabe, o que ocorrer por último.

    Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para o paciente

17. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período (correspondente ao tempo necessário para eliminar qualquer tratamentos do estudo mais 120 dias adicionais (um ciclo de espermatogênese) para tratamentos do estudo com risco de genotoxicidade em qualquer dose).

Critério de exclusão:

1. Tem câncer de mama metastático,
2. Tem câncer de mama HER2-positivo,
3. Tem câncer de mama bilateral
4. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
5. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez sérico positivo dentro de 72 horas antes da randomização
6. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar como desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
7. Tem doença ativa do SNC conhecida ou meningite carcinomatosa.
8. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo,
9. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis),
10. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes,
11. Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia,
12. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
13. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico,
14. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual,
15. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
16. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento,
17. Tem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento,
18. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo,
19. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).,
20. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2),
21. Tem histórico conhecido de hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado)
22. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.