Testando a adição de copanlisibe a eribulina para o tratamento de câncer de mama triplo negativo em estágio avançado

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino devem ter carcinoma de mama metastático ou irressecável que seja receptor de estrogênio (ER) negativo (menos de 10%), receptor de progesterona (PR) negativo (menos de 10%) e HER2 negativo/não amplificado
• Os pacientes devem ter recebido tratamento anterior com antraciclina e taxano no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático, a menos que seja contraindicado ou considerado uma terapia abaixo do ideal pelo médico assistente
• Os pacientes devem ter progredido em pelo menos um e não mais do que cinco regimes de quimioterapia anteriores, inclusive nos cenários neoadjuvante, adjuvante e metastático. A quimioterapia anterior no cenário neoadjuvante e/ou adjuvante conta como uma linha prévia. Terapia endócrina anterior, terapias dirigidas anti-HER2, inibidores de PARP, imunoterapia isolada ou outra terapia direcionada não contarão como uma linha de terapia anterior, desde que o paciente atenda aos critérios de elegibilidade antes da inscrição. Imunoterapia combinada com quimioterapia será considerada uma linha
• Todos os pacientes devem concordar em fornecer material tumoral de arquivo (tecido tumoral de arquivo mais recente imediatamente antes da inscrição é fortemente preferido) para pesquisa e devem concordar em se submeter a biópsia de tumor de pesquisa antes do tratamento se houver presença de lesões facilmente acessíveis (julgadas pelo médico assistente). Para pacientes com doença apenas óssea, ou pacientes sem lesões facilmente acessíveis para a biópsia de pesquisa de linha de base, disponibilidade de material tumoral de arquivo (2 lâminas não coradas de seção de 2 x 4-5 mícrons, mais lâminas não coradas de seção de 15-20 x 10 mícrons ou um bloco rico em tumor ) de diagnóstico ou tratamento anterior de câncer de mama é necessário para análise de PTEN e PIK3CA
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de copanlisibe em combinação com eribulina em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (=< 3 x LSN institucional para pacientes com síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Lipase = < 1,5 x LSN
• Creatinina < 1,5 mg/dL E taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 x LSN
• Pacientes com história conhecida de diabetes tipo I ou tipo II devem ter um nível de glicose em jejum de < 120 mg/dL em pelo menos 2 ocasiões separadas ou medição de hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 8,5% na triagem dentro de 14 dias antes do registro
• Os pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que a dose do medicamento e o INR/PTT estejam estáveis
• Antieméticos profiláticos podem ser administrados de acordo com a prática padrão. O uso rotineiro de antieméticos padrão, incluindo bloqueadores de 5-HT3, como granisetron, ondansetron ou um agente equivalente, é permitido conforme necessário, desde que o intervalo QT corrigido (QTc) no eletrocardiograma (ECG) basal < 480 ms. Não será permitido o uso de corticosteroides como antieméticos antes da administração de copanlisibe
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo, desde que estejam em um regime estável de terapia anti-retroviral (ART) sem medicamentos proibidos por este protocolo (por exemplo. interações medicamentosas)
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão. Para pacientes com histórico de metástases cerebrais tratadas, varreduras cerebrais serão realizadas dentro de 6 semanas após a inscrição no estudo. Durante a inscrição no estudo na fase 2 do estudo, a ressonância magnética do cérebro será realizada a cada 12 semanas ou antes, se clinicamente indicada, em todos os pacientes com histórico de metástases cerebrais conhecidas
• Apenas para a parte da fase 1 do estudo: pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia. Isso não é permitido para a parte da fase 2 do estudo
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou superior. Pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva conhecida (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] < 50%) devem ter documentado FEVE >= 50% dentro de 12 meses após a inscrição no estudo
• Status de mutação conhecido para PIK3CA e PTEN da análise de tecido tumoral de arquivo
• Os efeitos de copanlisibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque toxicidade materna, toxicidade de desenvolvimento e efeitos teratogênicos foram observados em estudos não clínicos e os inibidores de PI3K, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 1 mês após a última dose da medicação do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3,5 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia nas últimas 3 semanas
• Pacientes que tiveram tratamento prévio com nitrosoureias ou mitomicina C
• Pacientes que receberam tratamento prévio com eribulina
• Pacientes que tiveram tratamento anterior com inibidor da via PI3K/mTOR/AKT
• Anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa, incluindo prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms ou histórico de fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP) (ou seja, insuficiência cardíaca congestiva, hipocalemia, hipomagnesemia, bradiarritmias, história familiar de síndrome do QT longo)
• Pacientes com neuropatia pré-existente de grau 2 ou superior
• Fatores de crescimento mielóide dentro de 7 dias antes do início do tratamento
• Transfusão de plaquetas até 7 dias antes do início do tratamento
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• A terapia imunossupressora não é permitida durante o estudo
• Mutação tumoral AKT conhecida a partir da análise de tecido tumoral de arquivo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a copanlisibe, inibidores de PI3K ou outros agentes usados ​​no estudo

• Copanlisibe é metabolizado principalmente pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitidos de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo. Outros medicamentos proibidos durante o tratamento com copanlisibe:

  • Medicamentos/preparações à base de plantas (exceto vitaminas)
  • Terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
• A terapia com corticosteroides sistêmicos em uma dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida durante o estudo. A corticoterapia anterior deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias antes da triagem de TC/RM. Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteróides, os corticosteróides devem ser desescalados para a dose máxima permitida antes da triagem. Os pacientes podem estar usando corticosteroides tópicos ou inalatórios. Corticosteróides sistêmicos de curto prazo (até 7 dias) acima de 15 mg de prednisolona ou equivalente serão permitidos para o tratamento de condições agudas (por exemplo, tratamento de pneumonite não infecciosa). Não será permitido o uso de corticosteroides como antieméticos antes da administração de copanlisibe
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Pacientes com feridas que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas. Pacientes com compressão ou fraturas patológicas que são estáveis ​​na opinião do investigador podem ser inscritos, desde que a fratura óssea não represente uma alta probabilidade de atraso no tratamento ou dificuldades na adesão ao tratamento de acordo com o julgamento do investigador
• Pacientes com infecções ativas e clinicamente graves > grau 2 (Critérios de terminologia comum para eventos adversos versão 5.0 [CTCAEv5.0]) (infecção viral, bacteriana ou fúngica)
• História de infecção conhecida por Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP)
• Pacientes com eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo
• Diagnóstico concomitante de feocromocitoma devido ao risco de hipertensão com copanlisibe
• Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial >= 150/90 mm/Hg) apesar do tratamento médico ideal (de acordo com a opinião do investigador)
• Proteinúria estimada pela relação proteína/creatinina na urina > 3,5 g/g em amostra aleatória de urina ou grau >= 3 avaliada pela coleta de proteína na urina de 24 horas
• Pacientes com história ou doença autoimune atual
• Pacientes com prolongamento do intervalo QT congênito
• O paciente tem história pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o copanlisibe é um agente inibidor de PI3K e a eribulina é um agente antitubulina com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com copanlisibe e eribulina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com copanlisibe e/ou eribulina. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo