Test de l'ajout de copanlisib à l'éribuline pour le traitement du cancer du sein triple négatif de stade avancé

Critère d'intégration:

• Les patients masculins ou féminins doivent avoir un carcinome du sein métastatique ou non résécable qui est négatif pour les récepteurs des œstrogènes (ER) (moins de 10 %), négatif pour les récepteurs de la progestérone (PR) (moins de 10 %) et HER2 négatif/non amplifié
• Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur avec une anthracycline et un taxane dans le cadre néoadjuvant, adjuvant ou métastatique, sauf contre-indication ou considéré comme un traitement sous-optimal par le médecin traitant
• Les patients doivent avoir progressé sur au moins un et pas plus de cinq schémas de chimiothérapie antérieurs, y compris dans les contextes néoadjuvant, adjuvant et métastatique. Une chimiothérapie antérieure dans le cadre néoadjuvant et/ou adjuvant compte comme une ligne antérieure. L'hormonothérapie antérieure, les thérapies dirigées contre l'anti-HER2, les inhibiteurs de PARP, l'immunothérapie seule ou toute autre thérapie ciblée ne compteront pas comme une ligne de traitement antérieure, tant que le patient répond aux critères d'éligibilité avant l'inscription. L'immunothérapie combinée à la chimiothérapie sera considérée comme une ligne
• Tous les patients doivent accepter de fournir du matériel tumoral d'archives (les tissus tumoraux d'archives les plus récents immédiatement avant l'inscription sont fortement préférés) pour la recherche et doivent accepter de subir une biopsie tumorale de recherche avant le traitement en cas de présence de lésions facilement accessibles (à en juger par le médecin traitant). Pour les patients atteints d'une maladie osseuse uniquement, ou les patients sans lésions facilement accessibles pour la biopsie de recherche de base, la disponibilité de matériel tumoral d'archives (2 lames non colorées de section de 4 à 5 microns, plus des lames non colorées de section de 15 à 20 x 10 microns ou un bloc riche en tumeur ) d'un diagnostic ou d'un traitement antérieur du cancer du sein est nécessaire pour l'analyse PTEN et PIK3CA
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du copanlisib en association avec l'éribuline chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (=< 3 x LSN institutionnelle pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Lipase =< 1,5 x LSN
• Créatinine < 1,5 mg/dL ET débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x LSN
• Rapport international normalisé (INR) =< 1,5 x LSN
• Les patients ayant des antécédents de diabète de type I ou de type II connu doivent avoir une glycémie à jeun < 120 mg/dL à au moins 2 occasions distinctes ou une mesure de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 8,5 % lors du dépistage dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition que leur dose de médicament et leur INR/PTT soient stables
• Des antiémétiques prophylactiques peuvent être administrés conformément à la pratique courante. L'utilisation systématique d'antiémétiques standard, y compris les inhibiteurs 5-HT3, tels que le granisétron, l'ondansétron ou un agent équivalent, est autorisée au besoin, tant que l'intervalle QT corrigé (QTc) sur l'électrocardiogramme (ECG) de base < 480 msec. L'utilisation de corticostéroïdes comme antiémétiques avant l'administration de copanlisib ne sera pas autorisée
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai à condition qu'ils suivent un régime stable de traitement antirétroviral (TAR) sans médicaments autrement interdits par ce protocole (par exemple. interactions médicamenteuses)
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression. Pour les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales traitées, des scintigraphies cérébrales seront effectuées dans les 6 semaines suivant l'inscription à l'étude. Au cours de l'inscription à l'étude dans la phase 2 de l'étude, une IRM cérébrale sera réalisée toutes les 12 semaines ou plus tôt si cela est cliniquement indiqué chez tous les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales connues
• Pour la phase 1 de l'étude uniquement : les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de thérapie. Ceci n'est pas autorisé pour la phase 2 de l'étude
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive connue (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] < 50 %) doivent avoir une FEVG documentée > = 50 % dans les 12 mois suivant l'inscription à l'étude
• Statut de mutation connu pour PIK3CA et PTEN à partir de l'analyse des tissus tumoraux d'archives
• Les effets du copanlisib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que la toxicité maternelle, la toxicité pour le développement et les effets tératogènes ont été observés dans des études non cliniques et que les inhibiteurs de PI3K ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate. (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 3,5 mois après la fin du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines
• Patients ayant déjà reçu un traitement par nitrosourées ou mitomycine C
• Patients ayant déjà reçu un traitement par éribuline
• Patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de la voie PI3K/mTOR/AKT
• Anomalie ECG cliniquement significative, y compris intervalle QT corrigé (QTc) prolongé > 480 msec ou antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes (TdP) (c.-à-d. insuffisance cardiaque congestive, hypokaliémie, hypomagnésémie, bradyarythmies, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
• Patients atteints de neuropathie préexistante de grade 2 ou plus
• Facteurs de croissance myéloïdes dans les 7 jours précédant le début du traitement
• Transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant le début du traitement
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• La thérapie immunosuppressive n'est pas autorisée pendant l'étude
• Mutation AKT tumorale connue à partir de l'analyse des tissus tumoraux d'archives
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au copanlisib, aux inhibiteurs de PI3K ou à d'autres agents utilisés dans l'étude

• Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. rifampine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) ne sont pas autorisés à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude. Autres médicaments interdits pendant le traitement par le copanlisib :

  • Médicaments/préparations à base de plantes (à l'exception des vitamines)
  • Traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
• La corticothérapie systémique à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée pendant l'étude. La corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée au moins 7 jours avant le dépistage CT/IRM. Si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose maximale autorisée avant le dépistage. Les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés. Les corticostéroïdes systémiques à court terme (jusqu'à 7 jours) supérieurs à 15 mg de prednisolone ou l'équivalent seront autorisés pour la prise en charge des affections aiguës (par exemple, le traitement d'une pneumonite non infectieuse). L'utilisation de corticostéroïdes comme antiémétiques avant l'administration de copanlisib ne sera pas autorisée
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Patients présentant une plaie non cicatrisante, un ulcère ou une fracture osseuse. Les patients présentant des compressions ou des fractures pathologiques qui sont stables de l'avis de l'investigateur peuvent être recrutés, tant que la fracture osseuse n'est pas ressentie comme une forte probabilité de retard de traitement ou de difficultés d'observance du traitement selon le jugement de l'investigateur
• Patients atteints d'infections actives et cliniquement graves > grade 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAEv5.0]) (infection virale, bactérienne ou fongique)
• Antécédents d'infection connue à Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP)
• Patients présentant des événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Diagnostic concomitant de phéochromocytome en raison d'un risque d'hypertension avec le copanlisib
• Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle >= 150/90 mm/Hg) malgré une prise en charge médicale optimale (selon l'avis de l'investigateur)
• Protéinurie estimée par le rapport protéines urinaires/créatinine > 3,5 g/g sur un échantillon d'urine aléatoire ou grade >= 3, tel qu'évalué par la collecte de protéines urinaires sur 24 heures
• Patients ayant des antécédents ou une maladie auto-immune actuelle
• Patients présentant un allongement congénital de l'intervalle QT
• Le patient a des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire), ou arrêt cardiaque soudain
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le copanlisib est un agent inhibiteur de PI3K et l'éribuline est un agent anti-tubuline avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le copanlisib et l'éribuline, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le copanlisib et/ou l'éribuline. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude