Prueba de la adición de copanlisib a eribulina para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo en estadio avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes masculinos o femeninos deben tener carcinoma de mama metastásico o no resecable con receptor de estrógeno (ER) negativo (menos del 10 %), receptor de progesterona (PR) negativo (menos del 10 %) y HER2 negativo/no amplificado
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con una antraciclina y un taxano en el entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico, a menos que esté contraindicado o se considere que es una terapia subóptima según el médico tratante.
• Los pacientes deben haber progresado con al menos uno y no más de cinco regímenes de quimioterapia previos, incluidos los entornos neoadyuvante, adyuvante y metastásico. La quimioterapia previa en el entorno neoadyuvante y/o adyuvante cuenta como una línea previa. La terapia endocrina previa, las terapias dirigidas contra HER2, los inhibidores de PARP, la inmunoterapia sola u otra terapia dirigida no contarán como una línea de terapia previa, siempre que el paciente cumpla con los criterios de elegibilidad antes de la inscripción. La inmunoterapia combinada con quimioterapia se considerará una línea
• Todos los pacientes deben aceptar proporcionar material tumoral de archivo (se prefiere encarecidamente el tejido tumoral de archivo más reciente inmediatamente antes de la inscripción) para la investigación y deben aceptar someterse a una biopsia del tumor de investigación antes del tratamiento si hay lesiones fácilmente accesibles (a juicio del médico tratante). Para pacientes con enfermedad solo ósea, o pacientes sin lesiones fácilmente accesibles para la biopsia de investigación de referencia, disponibilidad de material tumoral de archivo (2 portaobjetos sin teñir de sección de 4-5 micras, más portaobjetos sin teñir de sección de 15-20 x 10 micras o un bloque rico en tumor ) de diagnóstico o tratamiento previo de cáncer de mama se requiere para el análisis PTEN y PIK3CA
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de copanlisib en combinación con eribulina en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (=< 3 x LSN institucional para pacientes con síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Lipasa =< 1,5 x LSN
• Creatinina < 1,5 mg/dl Y tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1,5 x ULN
• Los pacientes con antecedentes de diabetes tipo I o tipo II conocida deben tener un nivel de glucosa en ayunas de < 120 mg/dl en al menos 2 ocasiones separadas o una medición de hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 8,5 % en la selección dentro de los 14 días anteriores al registro
• Los pacientes que estén tratados terapéuticamente con un agente como la warfarina o la heparina podrán participar siempre que la dosis de su medicamento y el INR/PTT sean estables.
• Se pueden administrar antieméticos profilácticos de acuerdo con la práctica habitual. Se permite el uso rutinario de antieméticos estándar, incluidos los bloqueadores de 5-HT3, como granisetrón, ondansetrón o un agente equivalente, según sea necesario, siempre que el intervalo QT (QTc) corregido en el electrocardiograma (ECG) inicial sea < 480 mseg. No se permitirá el uso de corticoides como antieméticos previo a la administración de copanlisib
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo siempre que estén en un régimen estable de terapia antirretroviral (TAR) sin medicamentos prohibidos por este protocolo. (p.ej. interacciones farmacológicas)
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión. Para los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas, se realizarán exploraciones cerebrales dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción en el estudio. Durante la inscripción en el estudio en la parte de la fase 2 del estudio, la resonancia magnética del cerebro se realizará cada 12 semanas o antes si está clínicamente indicado en todos los pacientes con antecedentes de metástasis cerebral conocida.
• Solo para la parte de la fase 1 del estudio: los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento específico del SNC inmediato y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia. Esto no está permitido para la parte de la fase 2 del estudio.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva conocida (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] < 50 %) deben tener una FEVI documentada >= 50 % dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción en el estudio
• Estado de mutación conocido para PIK3CA y PTEN a partir del análisis de tejido tumoral de archivo
• Se desconocen los efectos de copanlisib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se ha observado toxicidad materna, toxicidad en el desarrollo y efectos teratogénicos en estudios no clínicos y se sabe que los inhibidores de PI3K, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados. (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y durante 1 mes después de la última dosis del medicamento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3,5 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas.
• Pacientes que han tenido tratamiento previo con nitrosoureas o mitomicina C
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con eribulina
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de la vía PI3K/mTOR/AKT
• Anomalía del ECG clínicamente significativa, incluido el intervalo QT corregido (QTc) prolongado > 480 ms o antecedentes de factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP) (es decir, insuficiencia cardíaca congestiva, hipopotasemia, hipomagnesemia, bradiarritmias, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
• Pacientes con neuropatía preexistente de grado 2 o superior
• Factores de crecimiento mieloide dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento
• Transfusión de plaquetas en los 7 días previos al inicio del tratamiento
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de la alopecia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• La terapia inmunosupresora no está permitida durante el estudio
• Mutación tumoral conocida en AKT a partir del análisis de tejido tumoral de archivo
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a copanlisib, inhibidores de PI3K u otros agentes utilizados en el estudio

• Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio. Otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con copanlisib:

  • Medicamentos/preparados a base de hierbas (excepto vitaminas)
  • Tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
• La terapia con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente no está permitida durante el estudio. La terapia previa con corticosteroides debe interrumpirse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días antes de la exploración por TC/RM. Si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida antes de la selección. Los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados. Se permitirán corticosteroides sistémicos a corto plazo (hasta 7 días) por encima de 15 mg de prednisolona o equivalente para el tratamiento de afecciones agudas (p. ej., tratamiento de neumonitis no infecciosa). No se permitirá el uso de corticoides como antieméticos previo a la administración de copanlisib
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas que no cicatrizan. Los pacientes con compresión o fracturas patológicas que son estables en opinión del investigador pueden ser inscritos, siempre que no se considere que la fractura ósea presente una alta probabilidad de retraso en el tratamiento o dificultades en la adherencia al tratamiento según el criterio del investigador.
• Pacientes con infecciones activas clínicamente graves > grado 2 (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos, versión 5.0 [CTCAEv5.0]) (infección viral, bacteriana o fúngica)
• Antecedentes de infección conocida por neumonía por Pneumocystis jiroveci (PJP)
• Pacientes con eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Diagnóstico concurrente de feocromocitoma por riesgo de hipertensión con copanlisib
• Hipertensión no controlada (definida como presión arterial >= 150/90 mm/Hg) a pesar del manejo médico óptimo (según la opinión del investigador)
• Proteinuria según lo estimado por la relación proteína/creatinina en orina > 3,5 g/g en una muestra de orina aleatoria o grado >= 3 según lo evaluado mediante la recolección de proteína en orina de 24 horas
• Pacientes con antecedentes o enfermedad autoinmune actual
• Pacientes con prolongación congénita del intervalo QT
• El paciente tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco repentino
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el copanlisib es un agente inhibidor de PI3K y la eribulina es un agente antitubulina con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con copanlisib y eribulina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con copanlisib y/o eribulina. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.