Testar tillägget av Copanlisib till Eribulin för behandling av trippelnegativ bröstcancer i avancerad stadium

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter måste ha metastaserande eller icke-opererbart bröstkarcinom som är negativt för östrogenreceptorn (ER) (mindre än 10 %), progesteronreceptorn (PR) negativt (mindre än 10 %) och HER2-negativt/oförstärkt
• Patienter måste ha haft tidigare behandling med antracyklin och taxan i neoadjuvant, adjuvant eller metastaserande miljö, såvida det inte är kontraindicerat eller anses vara suboptimal terapi enligt den behandlande läkaren
• Patienterna måste ha utvecklats med minst en och högst fem tidigare kemoterapikurer, inklusive i neoadjuvant, adjuvant och metastaserande inställningar. Tidigare kemoterapi i neoadjuvant och/eller adjuvansbehandling räknas som en tidigare linje. Tidigare endokrin terapi, anti-HER2-riktade terapier, PARP-hämmare, enbart immunterapi eller annan riktad terapi kommer inte att räknas som en tidigare terapilinje, så länge som patienten uppfyller behörighetskriterierna före inskrivningen. Immunterapi kombinerad med kemoterapi kommer att betraktas som en linje
• Alla patienter måste gå med på att tillhandahålla arkivtumörmaterial (senaste arkivtumörvävnaden omedelbart före inskrivning är starkt att föredra) för forskning och måste gå med på att genomgå forskningstumörbiopsi före behandling om det finns lättillgängliga lesioner (bedömd av den behandlande läkaren). För patienter med enbart bensjukdom, eller patienter utan lättillgängliga lesioner för baslinjeforskningsbiopsi, tillgång till arkivtumörmaterial (2 x 4-5 mikron ofärgade objektglas, plus 15-20 x 10 mikron ofärgade objektglas eller ett tumörrikt block ) från tidigare diagnos eller behandling av bröstcancer krävs för PTEN- och PIK3CA-analys
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av copanlisib i kombination med eribulin hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (=< 3 x institutionell ULN för patienter med Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxalättiksyratransaminas [SGOT]) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN
• Lipas =< 1,5 x ULN
• Kreatinin < 1,5 mg/dL OCH glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 x ULN
• Patienter med tidigare känd typ I- eller typ II-diabetes måste ha en fasteglukosnivå på < 120 mg/dL vid minst 2 separata tillfällen eller glykosylerat hemoglobinmätning (HbA1c) < 8,5 % vid screening inom 14 dagar före registrering
• Patienter som behandlas terapeutiskt med ett medel som warfarin eller heparin kommer att tillåtas delta förutsatt att deras medicindos och INR/PTT är stabila
• Profylaktiska antiemetika kan administreras enligt standardpraxis. Rutinmässig användning av vanliga antiemetika, inklusive 5-HT3-blockerare, såsom granisetron, ondansetron eller motsvarande medel, är tillåten vid behov, så länge det korrigerade QT-intervallet (QTc) på baslinjens elektrokardiogram (EKG) < 480 msek. Användning av kortikosteroider som antiemetika före administrering av copanlisib kommer inte att tillåtas
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie förutsatt att de har en stabil behandlingsregim av antiretroviral terapi (ART) utan mediciner som annars är förbjudna enligt detta protokoll (t.ex. läkemedelsinteraktioner)
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression. För patienter med anamnes på behandlade hjärnmetastaser kommer hjärnskanningar att utföras inom 6 veckor efter inskrivningen i studien. Under studieregistreringen i fas 2-delen av studien kommer hjärn-MRT att utföras var 12:e vecka eller tidigare om det är kliniskt indicerat hos alla patienter med anamnes på kända hjärnmetastaser
• Endast för fas 1-delen av studien: patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första cykeln av terapi. Detta är inte tillåtet för fas 2-delen av studien
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre. Patienter med känd kronisk hjärtsvikt i anamnesen (vänsterkammars ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %) måste ha dokumenterad LVEF >= 50 % inom 12 månader efter inskrivningen i studien
• Känd mutationsstatus för PIK3CA och PTEN från arkivtumörvävnadsanalys
• Effekterna av copanlisib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom maternell toxicitet, utvecklingstoxicitet och teratogena effekter har observerats i icke-kliniska studier och PI3K-hämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i 1 månad efter den sista dosen av studiemedicin. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3,5 månader efter avslutad studiebehandling
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor
• Patienter som tidigare har haft behandling med nitrosourea eller mitomycin C
• Patienter som tidigare har fått behandling med eribulin
• Patienter som tidigare har haft behandling med PI3K/mTOR/AKT-hämmare
• Kliniskt signifikant EKG-avvikelse, inklusive förlängt korrigerat QT (QTc)-intervall > 480 msek eller historia av riskfaktorer för Torsades de Pointes (TdP) (dvs. kongestiv hjärtsvikt, hypokalemi, hypomagnesemi, bradyarytmi, familjehistoria med långt QT-syndrom)
• Patienter med redan existerande neuropati av grad 2 eller högre
• Myeloida tillväxtfaktorer inom 7 dagar före behandlingsstart
• Trombocyttransfusion inom 7 dagar före behandlingsstart
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Immunsuppressiv terapi är inte tillåten under studien
• Känd tumör-AKT-mutation från arkivtumörvävnadsanalys
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som copanlisib, PI3K-hämmare eller andra medel som används i studien

• Copanlisib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Därför kan samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4 (t. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört) är inte tillåtna från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien. Andra mediciner som är förbjudna under behandling med copanlisib:

  • Växtbaserade läkemedel/preparat (förutom vitaminer)
  • Annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dos högre än 15 mg prednison eller motsvarande är inte tillåten under studien. Tidigare kortikosteroidbehandling måste avbrytas eller reduceras till den tillåtna dosen minst 7 dagar före CT/MRT-screeningen. Om en patient går på kronisk kortikosteroidbehandling, bör kortikosteroiderna deeskaleras till den maximalt tillåtna dosen före screeningen. Patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider. Kortvariga (upp till 7 dagar) systemiska kortikosteroider över 15 mg prednisolon eller motsvarande kommer att tillåtas för behandling av akuta tillstånd (t.ex. behandling av icke-infektiös pneumonit). Användning av kortikosteroider som antiemetika före administrering av copanlisib kommer inte att tillåtas
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Patienter med icke-läkande sår, sår eller benfraktur. Patienter med kompressions- eller patologiska frakturer som är stabila enligt utredarens uppfattning kan inkluderas, så länge som benfrakturen inte upplevs utgöra en hög sannolikhet för behandlingsförsening eller svårigheter att följa behandlingen enligt utredarens bedömning
• Patienter med aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAEv5.0]) (viral, bakteriell eller svampinfektion)
• Historik med känd Pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) infektion
• Patienter med arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas
• Samtidig diagnos av feokromocytom på grund av risk för hypertoni med copanlisib
• Okontrollerad hypertoni (definierad som blodtryck >= 150/90 mm/Hg) trots optimal medicinsk behandling (enligt utredarens åsikt)
• Proteinuri uppskattad av urinprotein/kreatininförhållande > 3,5 g/g på slumpmässigt urinprov eller grad >= 3 bedömt genom 24-timmars urinproteininsamling
• Patienter med historia av eller aktuell autoimmun sjukdom
• Patienter med medfödd QT-förlängning
• Patienten har en personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom copanlisib är ett PI3K-hämmande medel och eribulin är ett antitubulinmedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med copanlisib och eribulin, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med copanlisib och/eller eribulin. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie