Um estudo de pevonedistat combinado com decitabina e cedazuridina em adultos com síndromes mielodisplásicas de alto risco (PEVOBINE)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico morfologicamente confirmado documentado de HR SMD de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016.
2. Todos os participantes também devem ter uma das seguintes Categorias de Risco Prognóstico com base no Sistema Internacional de Estadiamento Prognóstico Revisado (IPSS-R): Muito alto >6 pontos, alto (4,5 a 6 pontos) ou intermediário >3 a 4,5 pontos. Os participantes na categoria intermediária devem ter >5% de mieloblastos na medula óssea.
3. Ter um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
4. Capaz de se submeter aos procedimentos de coleta de amostras de medula óssea exigidos pelo estudo.
5. Acesso venoso adequado para a amostragem de sangue exigida pelo estudo (ou seja, incluindo amostragem farmacocinética (PK)).

6. Participantes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) conhecidos que atendam aos seguintes critérios serão considerados elegíveis:

   • Cluster de diferenciação 4 (CD4) conta >350 células por milímetro cúbico (células/mm^3).
   • Carga viral indetectável.
   • Mantido em regimes terapêuticos modernos.
   • Sem história de infecções oportunistas definidoras da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS).

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente documentado de Leucemia Mielóide Aguda (LMA) ou Leucemia Mielomonocítica Crônica (LMMC).
2. Tratamento prévio para HR MDS com quimioterapia ou outros agentes antineoplásicos, incluindo agentes hipometilantes (HMAs), como decitabina ou azacitidina. O tratamento anterior é permitido com hidroxiureia e com lenalidomida, exceto que a lenalidomida não pode ser administrada dentro de 8 semanas antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
3. Tem hipersensibilidade conhecida ao pevonedistat ou seus excipientes.
4. Têm hipersensibilidade conhecida à decitabina oral e cedazuridina ou seus excipientes.
5. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Os participantes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção.
6. Participantes com evidência clínica ou histórico de envolvimento do sistema nervoso central (SNC).
7. São soropositivos conhecidos para o antígeno de superfície da hepatite B, ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C. (Observação: os participantes que isolaram anticorpo central positivo para hepatite B [ou seja, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B] devem ter carga viral indetectável para hepatite B. Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C [HCV] devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.)
8. Têm cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente.
9. Têm doença cardiopulmonar conhecida, definida como angina instável, arritmia clinicamente significativa, insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association) e/ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose ou hipertensão pulmonar grave. Por exemplo, a fibrilação atrial (FA) bem controlada não seria uma exclusão, enquanto a FA não controlada seria uma exclusão.
10. Ter resultado de teste positivo para infecção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) que é confirmado laboratorialmente por um teste de reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) na triagem. Os testes relacionados à doença de coronavírus 2019 (COVID-19) devem ser realizados de acordo com a política institucional e/ou de acordo com as diretrizes regulatórias locais.
11. Os participantes que tiveram uma infecção conhecida por SARS-CoV-2 ou COVID-19 são permitidos se o teste COVID-19 RT-PCR for negativo antes da visita de triagem e eles não apresentarem sintomas. Os participantes com histórico de vacinação documentado para COVID-19 não precisam ser testados, a menos que sejam sintomáticos, de acordo com a política institucional e/ou diretrizes regulatórias locais.