Исследование по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики однократных и многократных доз RO7049389 у здоровых добровольцев и участников, инфицированных вирусом хронического гепатита В (HBV)

Критерии включения:

Часть 1 – Только для здоровых добровольцев:

• Отсутствие признаков какого-либо активного или хронического заболевания после подробного медицинского и хирургического анамнеза, полного медицинского осмотра, включая основные показатели жизнедеятельности, электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях, гематологию, химический анализ крови, серологию и анализ мочи.
• Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг на квадратный метр (кг/м^2) включительно
• Участники женского пола должны быть либо хирургически бесплодны, либо находиться в постменопаузе не менее одного года.
• Для мужчин: согласие воздерживаться от употребления алкоголя или использовать средства контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы.

Часть 2. Только участники с хронической инфекцией ВГВ:

• ИМТ от 18 до 30 кг/м^2 включительно
• Хроническая инфекция гепатита В, определяемая как положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) в течение более 6 месяцев до рандомизации
• ДНК ВГВ при скрининге больше или равно (>/=) 2 × 10^4 международных единиц на миллилитр (МЕ/мл) для участников с положительным антигеном е гепатита В (HBeAg), или >/=2 × 10^3 МЕ/ мл для HBeAg-отрицательных участников
• Биопсия печени, фиброскан или эквивалентный тест, проведенный в течение последних 6 месяцев, демонстрирующий заболевание печени, соответствующее хронической инфекции ВГВ, с отсутствием обширного мостовидного фиброза и отсутствием цирроза
• Для мужчин: согласие воздерживаться от употребления алкоголя или использовать средства контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы.
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными или использовать негормональные методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач менее (<)1 процента (%) в год в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы. исследуемого препарата

Часть 3 – Только участники с хроническим гепатитом В:

• ИМТ от 18 до 32 кг/м^2 включительно
• Хроническая инфекция гепатита В, определяемая как положительный тест на ДНК HBsAg или HBV или положительный результат HBeAg в течение более 6 месяцев до скрининга.
• Для когорт, включающих только участников с ХГВ с подавленным NUC (например, POM когорта A), участники должны были получать один NUC (энтекавир, тенофовир алафенамид или тенофовир дизопроксилфумарат) в течение не менее 12 месяцев. Участники должны получать одну и ту же терапию NUC не менее 3 месяцев до скрининга.
• Для когорт, включающих только участников, ранее не получавших анти-ВГВ, и иммуноактивных участников (например, POM Когорта B и Когорта C), предыдущее лечение против ВГВ в общей сложности <30 дней, и не получали никакого лечения против ВГВ в течение 3 месяцев до первой исследуемой дозы
• Биопсия печени, фиброскан или эквивалентный тест, проведенный в течение последних 6 месяцев, демонстрирующий заболевание печени, соответствующее хронической инфекции ВГВ, с отсутствием обширного мостовидного фиброза и отсутствием цирроза
• Для мужчин: согласие оставаться воздержанными или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы.
• Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от употребления наркотиков или использовать два утвержденных метода контрацепции во время исследования и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Часть 1 – Только для здоровых добровольцев:

• История или симптомы любого клинически значимого желудочно-кишечного, почечного, печеночного, бронхо-легочного, неврологического, психиатрического, сердечно-сосудистого, эндокринологического, гематологического или аллергического заболевания, нарушения обмена веществ, рака или цирроза печени
• История синдрома Жильбера
• Участники, перенесшие значительную острую инфекцию, например, грипп, местную инфекцию, острые желудочно-кишечные симптомы или любое другое клинически значимое заболевание в течение двух недель после введения дозы
• Любые подтвержденные серьезные аллергические реакции (крапивница или анафилаксия) на любое лекарство или множественные лекарственные аллергии.
• Любые клинически значимые сопутствующие заболевания или состояния, которые могут помешать или лечение которых может помешать проведению исследования, или которые, по мнению исследователя, представляют неприемлемый риск для участника этого исследования.
• Положительный тест при скрининге любого из следующего: гепатит A (HAV IgM Ab), гепатит B (HBsAg), гепатит C (HCV РНК или HCV Ab) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ Ab)
• Острая закрытоугольная глаукома (для когорт MAD-мидазолама)

Часть 2. Только участники с хронической инфекцией ВГВ:

• История или другие доказательства кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
• Признаки цирроза печени или декомпенсированного заболевания печени, такого как асцит, варикозное расширение вен пищевода или желудка, спленомегалия, узловая печень, желтуха, печеночная энцефалопатия
• Анамнез или другие данные о состоянии здоровья, связанном с хроническим заболеванием печени, отличным от инфекции ВГВ (например, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, алкогольная болезнь печени, воздействие токсинов, талассемия, неалкогольный стеатогепатит и т. д.)
• Документально подтвержденный анамнез или другие признаки метаболического заболевания печени в течение одного года после рандомизации.
• Положительный тест на гепатит А (IgM анти-HAV), гепатит С, гепатит D или вирус иммунодефицита человека
• Наличие в анамнезе или подозрение на гепатоцеллюлярную карциному или альфа-фетопротеин >/= Верхний предел нормы (ВГН) при скрининге
• Клинически значимые желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, эндокринные, почечные, глазные, легочные, психические или неврологические заболевания в анамнезе.
• История трансплантации органов
• Предшествующее или одновременное лечение ВГВ в течение последних 6 месяцев
• Тяжелая острая инфекция (например, грипп, локальная инфекция) или любое другое клинически значимое заболевание в течение 2 недель после рандомизации

Часть 3. Только для участников с хроническим гепатитом В:

• История или другие доказательства кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
• Признаки цирроза печени или декомпенсированного заболевания печени, такого как асцит, варикозное расширение вен пищевода или желудка, спленомегалия, узловая печень, желтуха или печеночная энцефалопатия
• Анамнез или другие данные о состоянии здоровья, связанном с хроническим заболеванием печени, отличным от инфекции ВГВ (например, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, алкогольная болезнь печени, воздействие токсинов, талассемия, неалкогольный статогепатит и др.)
• Заболевания щитовидной железы в анамнезе, которые плохо контролируются назначенными лекарствами или клинически значимыми аномальными тестами функции щитовидной железы.
• Документально подтвержденный анамнез или другие признаки метаболического заболевания печени в течение одного года после скрининга.
• Положительный тест на гепатит А (IgM анти-HAV), гепатит С, гепатит D, ВГЕ или ВИЧ
• Диагностированная или предполагаемая гепатоцеллюлярная карцинома
• Клинически значимые желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, эндокринные, почечные, глазные, легочные, психические или неврологические заболевания в анамнезе.
• История трансплантации органов
• Тяжелая острая инфекция (например, грипп, местная инфекция) или любое другое клинически значимое заболевание в течение 2 недель после скрининга