Effekter av aspirinbehandling på bildandet av fibrinnätverk hos patienter med typ 1-diabetes

Diabetes är förknippat med ökad trombocytaktivering, förhöjda plasmafibrinogennivåer och försämrad fibrinolys, faktorer som kan bidra till den förhöjda risken för hjärt-kärlsjukdom (CVD) hos dessa patienter. Ökad trombocytaktivering hos patienter med diabetes återspeglas av förhöjda nivåer av blodplättsmikropartiklar, som är små cirkulerande prokoagulerande vesiklar som avges från trombocytmembranet vid aktivering. CVD hos dessa patienter kan börja redan i 25-30 års åldern och förloppet är ofta aggressivt och med dålig prognos. Behandling med en daglig låg dos acetylsalicylsyra (aspirin 75 mg) är en av hörnstenarna i behandlingen av hjärt-kärlsjukdom hos icke-diabetespatienter; dock verkar effekten minskad hos patienter med diabetes. Mekanismerna bakom denna behandlingsmisslyckande med aspirin hos diabetespatienter är oklara. Aspirin är ett komplext läkemedel med flera effekter. Den mest välkända är acetylering och hämning av trombocytcyklooxygenas (COX), men COX-oberoende mekanismer kan också vara av betydelse för skydd av kardiovaskulära komplikationer. En sådan mekanism är förändring av fibrin/fibrinogenegenskaperna och fibrinnätverksstrukturen, möjligen genom acetylering av lysinresterna i fibrinogenmolekylen involverad i tvärbindning av fibrin. Fibrinnätverksstrukturen verkar viktig för utveckling av aterotrombotiska händelser, eftersom individer med hög risk för hjärt-kärlsjukdom, inklusive patienter med typ 1-diabetes, såväl som patienter med manifest hjärt-kärlsjukdom har en tätare och mindre permeabel fibrinnätverksstruktur. Det förändrade fibrinnätverket hos patienter med typ 1-diabetes kan delvis bero på ökad fibrinogenglykering, som kan förekomma på lysinrester. Behandling med aspirin ökar fibrinnätverkets permeabilitet hos icke-diabetiker. Effekten av aspirin på fibrinnätverkets permeabilitet hos patienter med diabetes är dock oklar. Möjlig konkurrens mellan acetylering och glykering på lysinrester i fibrinogenmolekylen kan bidra till den minskade förebyggande effekten av acetylsalicylsyra vid behandling av hjärt-kärlsjukdom hos patienter med diabetes och högre doser av aspirin kan därför krävas hos dessa patienter.

Vår hypotes var att glykering och acetylering sker vid samma bindningsställen i fibrinogenmolekylen. Sålunda kan dålig glykemisk kontroll och ökad glykering leda till lägre acetylering av fibrinogenmolekylen än under god glykemisk kontroll i sin tur leda till ett förändrat fibrinnätverk.

Syftet med denna studie var att analysera effekterna av låg (75 mg) och hög dos (320 mg) aspirinbehandling på bildning av fibrinnätverk hos patienter med typ 1-diabetes (primärt syfte), och att undersöka den möjliga påverkan av glykemiskt kontroll (sekundärt mål). Eftersom blodplättsmikropartiklar kan påverka fibrinbildningen [17, 18] och eftersom acetylsalicylsyra har välkända effekter på blodplättsfunktionen, mätte vi även plasmakoncentrationer av trombocytmikropartiklar.