Tillägg av karboplatin till neoadjuvant terapi för trippelnegativ och HER2-positiv tidig bröstcancer (GeparSixto)

Inklusionskriterier:

• 1.Skriftligt informerat samtycke för alla studieprocedurer enligt lokala regulatoriska krav innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
• 2.Fullständig baslinjedokumentation måste skickas in via Medcodes® och godkännas av GBG Forschungs GmbH.
• 3. Unilateralt eller bilateralt primärt bröstkarcinom, bekräftat histologiskt genom kärnbiopsi. Finnålsaspiration är inte tillräckligt. Incisionsbiopsi är inte tillåtet. Vid bilateral cancer måste utredaren prospektivt bestämma vilken sida som ska utvärderas för den primära endpointen.
• 4. Tumörskada i bröstet med en palpabel storlek på ≥ 2 cm eller en sonografisk storlek på ≥ 1 cm i maximal diameter. Lesionen måste vara mätbar i två dimensioner, helst med sonografi. Vid inflammatorisk sjukdom kan omfattningen av inflammationen användas som mätbar lesion.
• 5. Patienter bör vara i följande sjukdomsstadier: cT2 - cT4a-d eller cT1c och cN+ eller pNSLN+
• 6. Hos patienter med multifokal eller multicentrisk bröstcancer ska den största lesionen mätas.
• 7. Centralt bekräftad ER/PR/HER-2- och Ki-67-status upptäckt på kärnbiopsi. ER/PR-positiva definieras som >1 % färgade celler och HER2-positiva definieras som HercepTest IHC 3+ eller FISH-kvot ≥ 2,2. Formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) bröstvävnad från kärnbiopsi måste därför skickas till avdelningen för patologi vid Charité, Berlin innan randomisering.
• 8. Ålder ≥ 18 år.
• 9.Karnofsky Prestandastatusindex ≥ 80%.
• 10. Normal hjärtfunktion måste bekräftas med EKG och hjärtultraljud (LVEF eller förkortningsfraktion) inom 3 månader före randomisering. LVEF måste vara över 55 %.
• 11. Laboratoriekrav: Hematologi
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 2,0 x 109 / L och
• Trombocyter ≥ 100 x 109 / L och
• Hemoglobin ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Leverfunktion
• Totalt bilirubin < 1,5x UNL och
• ASAT (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 1,5x UNL och
• Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5x UNL. Njurfunktion
• Kreatinin ≤ 175 µmol/L (2 mg/dL) < 1,5x UNL
• Proteinuri: Urinsticka för proteinuri < 2+. Patienter som upptäcks ha ≥ 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa ≤ 1 g protein inom 24 timmar. Om kreatinin är mellan 140 - 175 umol/L (1,6-2,0 mg/dL), bör kreatininclearance (beräknat eller mätt) vara ≥ 45 ml/min.
• 12. Negativt graviditetstest (urin eller serum) inom 14 dagar före randomisering för alla kvinnor i fertil ålder.
• 13.Slutför stadieupparbetningen inom 3 månader före randomisering. Alla patienter måste genomgå bilateral mammografi, bröstultraljud (≤ 21 dagar), bröst-MRT (valfritt), lungröntgen (PA och lateral), abdominalt ultraljud eller datortomografi eller MR och skelettskanning. Vid positiv benskanning är benröntgen (eller CT eller MRI) obligatorisk. Andra tester kan utföras enligt klinisk indikation.
• 14.Patienter måste vara tillgängliga och följsamma för central diagnostik, behandling och uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare kemoterapi för alla maligniteter.
2. Tidigare strålbehandling för bröstcancer.
3. Gravida eller ammande patienter. Patienter i fertil ålder måste genomföra adekvata icke-hormonella preventivmedel (barriärmetoder, intrauterina preventivmedel, sterilisering) under studiebehandlingen.
4. Otillräckligt allmäntillstånd (inte lämplig för antracyklin-taxan-inriktade läkemedelsbaserad kemoterapi).
5. Tidigare malign sjukdom är sjukdomsfri i mindre än 5 år (förutom CIS i livmoderhalsen och icke-melanomatös hudcancer).
6. Känd eller misstänkt kronisk hjärtsvikt (>NYHA I) och/eller kranskärlssjukdom, angina pectoris som kräver antianginal medicinering, tidigare anamnes på hjärtinfarkt, tecken på transmural infarkt på EKG, okontrollerad eller dåligt kontrollerad arteriell hypertoni (dvs. BP >160 / 90 mm Hg under behandling med två antihypertensiva läkemedel), rytmavvikelser som kräver permanent behandling, kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom.
7. Tidigare tromboembolisk händelse (förutom när trombofilscreening är negativ).
8. Känd hemorragisk diates eller koagulopati med ökad blödningsrisk.
9. Historik med betydande neurologiska eller psykiatriska störningar inklusive psykotiska störningar, demens eller anfall som skulle förbjuda förståelse och ge av informerat samtycke
10. Redan existerande motorisk eller sensorisk neuropati av svårighetsgrad ≥ grad 2 enligt NCI-CTC-kriterier v 4.0.
11. För närvarande aktiv infektion.
12. Aktivt magsår.
13. Ofullständig sårläkning eller oläkt benfraktur.
14. Sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, t.ex. malabsorptionssyndrom, resektion av mage eller tunntarm, ulcerös kolit.
15. Anamnes på bukfistel eller någon icke-gastrointestinal fistel av grad 4, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader efter inskrivningen.
16. Svårt lungtillstånd/sjukdom.
17. Större operationer inom de senaste 28 dagarna eller förväntan om behov av större operation under studiebehandling med bevacizumab. Mindre operationer inklusive införande av en inneboende kateter eller vaktpostlymfkörtelbiopsi inom 24 timmar före kemoterapi.
18. Bestämda kontraindikationer för användning av kortikosteroider förutom inhalativa kortikoider.
19. Känd överkänslighetsreaktion mot en av föreningarna eller ingående substanser som används i detta protokoll;

20. Samtidig behandling med:

    • kroniska kortikosteroider om de inte påbörjas > 6 månader före studiestart och vid låg dos (≤ 10 mg metylprednisolon eller motsvarande).
    • könshormoner. Tidigare behandling måste avbrytas innan studiestart.
    • virostatiska medel som sorivudin eller analoger som brivudin, samtidig behandling med aminoglykosider.
    • antikoagulantia: heparin, warfarin samt acetylsyra (t.ex. Aspirin®) i en dos på > 325 mg/dag eller klopidogrel i en dos på > 75 mg/dag.
    • andra experimentella läkemedel eller någon annan anti-cancerterapi.
    • läkemedel som erkänts som starka hämmare eller inducerare av isoenzymet CYP3A, t.ex. Rifabutin, Rifampicin, Klaritromycin, Ketokonazol, Itrakonazol, Ritonavir, Telitromycin, Erytromycin, Verapamil, Diltiazem inom de senaste 5 dagarna eller det förväntade behovet av dessa behandlingar under studiedeltagandet.
21. Deltagande i en annan klinisk prövning med något prövningsläkemedel som inte marknadsförts inom 30 dagar före studiestart.
22. Manliga patienter.