Tillegg av karboplatin til neoadjuvant terapi for trippelnegativ og HER2-positiv tidlig brystkreft (GeparSixto)

Inklusjonskriterier:

• 1.Skriftlig informert samtykke for alle studieprosedyrer i henhold til lokale regulatoriske krav før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
• 2.Fullstendig basislinjedokumentasjon må sendes via Medcodes® og godkjennes av GBG Forschungs GmbH.
• 3. Unilateralt eller bilateralt primært brystkarsinom, bekreftet histologisk ved kjernebiopsi. Finnålsaspirasjon er ikke tilstrekkelig. Insisjonsbiopsi er ikke tillatt. I tilfelle av bilateral kreft, må etterforskeren avgjøre prospektivt hvilken side som vil bli evaluert for det primære endepunktet.
• 4. Tumorlesjon i brystet med en følbar størrelse på ≥ 2 cm eller en sonografisk størrelse på ≥ 1 cm i maksimal diameter. Lesjonen må kunne måles i to dimensjoner, fortrinnsvis ved sonografi. Ved inflammatorisk sykdom kan omfanget av betennelse brukes som målbar lesjon.
• 5. Pasienter bør være i følgende sykdomsstadier: cT2 - cT4a-d eller cT1c og cN+ eller pNSLN+
• 6. Hos pasienter med multifokal eller multisentrisk brystkreft bør den største lesjonen måles.
• 7.Sentralt bekreftet ER/PR/HER-2 og Ki-67-status påvist på kjernebiopsi. ER/PR-positive er definert som >1 % fargede celler og HER2-positive er definert som HercepTest IHC 3+ eller FISH-ratio ≥ 2,2. Formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) brystvev fra kjernebiopsi må derfor sendes til avdelingen for patologi ved Charité, Berlin før randomisering.
• 8.Alder ≥ 18 år.
• 9.Karnofsky Ytelsesstatusindeks ≥ 80 %.
• 10. Normal hjertefunksjon må bekreftes med EKG og hjerteultralyd (LVEF eller forkortende fraksjon) innen 3 måneder før randomisering. LVEF må være over 55 %.
• 11.Laboratoriekrav: Hematologi
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 2,0 x 109 / L og
• Blodplater ≥ 100 x 109 / L og
• Hemoglobin ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Leverfunksjon
• Total bilirubin < 1,5x UNL og
• ASAT (SGOT) og ALAT (SGPT) ≤ 1,5x UNL og
• Alkalisk fosfatase ≤ 2,5x UNL. Nyrefunksjon
• Kreatinin ≤ 175 µmol/L (2 mg/dL) < 1,5x UNL
• Proteinuri: Urinpeilestav for proteinuri < 2+. Pasienter som oppdages å ha ≥ 2+ proteinuri ved peilepinneurinalyse bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein i løpet av 24 timer. Hvis kreatinin er mellom 140 - 175 umol/L (1,6-2,0 mg/dL), bør kreatininclearance (beregnet eller målt) være ≥ 45 ml/min.
• 12. Negativ graviditetstest (urin eller serum) innen 14 dager før randomisering for alle kvinner i fertil alder.
• 13.Fullfør iscenesettelsen innen 3 måneder før randomisering. Alle pasienter må ha bilateral mammografi, brystultralyd (≤ 21 dager), bryst-MR (valgfritt), røntgen av thorax (PA og lateral), abdominal ultralyd eller CT-skanning eller MR, og beinskanning utført. Ved positiv beinskanning er beinrøntgen (eller CT eller MR) obligatorisk. Andre tester kan utføres som klinisk indisert.
• 14. Pasienter skal være tilgjengelige og etterrettelige for sentral diagnostikk, behandling og oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere kjemoterapi for enhver malignitet.
2. Tidligere strålebehandling for brystkreft.
3. Gravide eller ammende pasienter. Pasienter i fertil alder må iverksette adekvate ikke-hormonelle prevensjonstiltak (barrieremetoder, intrauterint prevensjonsutstyr, sterilisering) under studiebehandlingen.
4. Utilstrekkelig allmenntilstand (ikke egnet for antracyklin-taxan-målrettede midler-basert kjemoterapi).
5. Tidligere ondartet sykdom var sykdomsfri i mindre enn 5 år (unntatt CIS i livmorhalsen og ikke-melanomatøs hudkreft).
6. Kjent eller mistenkt kongestiv hjertesvikt (>NYHA I) og/eller koronar hjertesykdom, angina pectoris som krever antianginal medisin, tidligere historie med hjerteinfarkt, tegn på transmuralt infarkt på EKG, ukontrollert eller dårlig kontrollert arteriell hypertensjon (dvs. BP >160 / 90 mm Hg under behandling med to antihypertensiva), rytmeavvik som krever permanent behandling, klinisk signifikant hjerteklaffsykdom.
7. Tidligere tromboembolisk hendelse (unntatt når trombofilscreening er negativ).
8. Kjent hemorragisk diatese eller koagulopati med økt blødningsrisiko.
9. Historie om betydelige nevrologiske eller psykiatriske lidelser, inkludert psykotiske lidelser, demens eller anfall som ville hindre forståelse og gi av informert samtykke
10. Eksisterende motorisk eller sensorisk nevropati av alvorlighetsgrad ≥ grad 2 etter NCI-CTC-kriterier v 4.0.
11. For øyeblikket aktiv infeksjon.
12. Aktivt magesår.
13. Ufullstendig sårheling eller uhelt benbrudd.
14. Sykdom som påvirker mage-tarmfunksjonen betydelig, f.eks. malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av mage eller tynntarm, ulcerøs kolitt.
15. Anamnese med abdominal fistel eller en ikke-gastrointestinal fistel av grad 4, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder etter registrering.
16. Alvorlig lungetilstand/sykdom.
17. Større kirurgi i løpet av de siste 28 dagene eller forventning om behov for større kirurgi under studiebehandling med bevacizumab. Mindre operasjoner inkludert innsetting av et inneliggende kateter eller vaktpostlymfeknutebiopsi innen 24 timer før kjemoterapi.
18. Bestemte kontraindikasjoner for bruk av kortikosteroider unntatt inhalative kortikoider.
19. Kjent overfølsomhetsreaksjon på en av forbindelsene eller inkorporerte stoffer som brukes i denne protokollen;

20. Samtidig behandling med:

    • kroniske kortikosteroider med mindre de er initiert > 6 måneder før studiestart og ved lav dose (≤ 10 mg metylprednisolon eller tilsvarende).
    • kjønnshormoner. Tidligere behandling må stoppes før studiestart.
    • virostatiske midler som sorivudin eller analoger som brivudin, samtidig behandling med aminoglykosider.
    • antikoagulantia: heparin, warfarin samt acetylsyre (f. Aspirin®) i en dose på > 325 mg/dag eller klopidogrel i en dose på > 75 mg/dag.
    • andre eksperimentelle legemidler eller annen kreftbehandling.
    • legemidler som er anerkjent som sterke hemmere eller indusere av isoenzymet CYP3A, f.eks. Rifabutin, Rifampicin, Klaritromycin, Ketokonazol, Itrakonazol, Ritonavir, Telitromycin, Erytromycin, Verapamil, Diltiazem i løpet av de siste 5 dagene eller forventet behov for disse behandlingene under studiedeltakelsen.
21. Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et undersøkelsesmiddel som ikke er markedsført innen 30 dager før studiestart.
22. Mannlige pasienter.