Vitamin D för att lösa inflammation efter tuberkulos (ResolveD-TB) (ResolveD-TB)

Studiedesign och dess motivering:

Detta är en explorativ studie för att jämföra effekterna av vitamin D-tillskott mot placebo (kapslar utan aktivt läkemedel) på kvarvarande lunginflammation som kan detekteras med PET-CT-skanning. Om studien visar att D-vitamintillskott kan dämpa lunginflammation hos patienter som fortfarande har sådan inflammation i slutet av antibiotikabehandlingen, kommer det att ge grunden för större och mer rigorösa studier. Hälften av deltagarna kommer att bli ombedda att ta kapslar som innehåller D-vitamin (den omedelbara tillskottsgruppen) och den andra hälften placebo (gruppen med fördröjda tillskott) under en varaktighet av 8 veckor, när de väl har avslutat behandling mot tuberkulos. Det finns en lika stor chans (1 av 2) att deltagarna kommer att få endera studiemedicinen - detta gör att de två grupperna kan vara ganska lika i bakgrundsegenskaper så att eventuella skillnader i inflammation efter 8 veckor skulle kunna förklaras med D-vitamintillskott.

Studien kommer att anta en "dubbelblind" metod, vilket innebär att varken deltagare eller forskare kommer att veta vilken studiemedicin varje deltagare tar under studiens varaktighet. Detta gör det möjligt att minimera det inflytande som att veta vilken typ av studiemedicin varje deltagare tar kan ha på forskarnas eller deltagarnas beteende under studien, eftersom dessa beteenden kan påverka studiens resultat. Detta är också en av anledningarna till att utredarna har valt att använda placebo i denna studie, snarare än att jämföra deltagare som tar D-vitamin med de som inte tar någon studiemedicin. Dessutom kan användningen av placebo uppmuntra deltagarna att ta studiemedicinen. Det är osannolikt att förseningen med att påbörja vitamin D-ersättning för deltagare i den försenade tillskottsarmen skulle vara skadlig, eftersom D-vitaminbrist är mycket osannolikt att vara förknippad med något akut medicinskt problem, och förseningen i korrigeringen (8 veckor) är mycket kort i förhållande till den sannolika varaktigheten av bristen före studien, som sannolikt har varit långvarig (t.ex. över år).

Studieprocedurer:

• Delta i upp till tre besök på sjukhus efter att de har avslutat en antibiotikakur mot lungtuberkulos. Besök 2 kan genomföras via telefon med postning av studiemedicin (med rekommenderat brev eller bud)
• Ta tre kapslar med studieläkemedel (var och en är 3 200 IE, alltså totalt 9 600 IE) varje dag, med hjälp av dispensern från utredarna
• Ge två blodprov: första =19 ml (~4 tsk), andra =25 ml (~5 tsk)
• Ge två hostprover
• Gör två PET-CT-skanningar av bröstet
• Ta emot fem telefonsamtal, vart och ett på cirka fem minuter
• Ta emot ytterligare telefonsamtal om några doser missas

Potentiella deltagare kommer att få en kopia av patientinformationsbladet (PIS) av en medlem av deras vanliga vårdteam vid deras schemalagda klinikbesök efter avslutad TB-behandling och gott om tid (minst 24 timmar) för att bestämma om de vill delta i studien. De som tar en PIS kommer att bli ombedd att fylla i ett kontaktformulär med sina kontaktuppgifter och ge forskargruppen tillstånd att ta kontakt med dem när de har haft möjlighet att läsa informationen; denna kontaktsedel kommer att vidarebefordras till forskargruppen av deltagarens vanliga vårdteam.

Telefonsamtal 1 - Detta kommer att återkoppla resultat från tester av vitamin D-status, kalcium och njurfunktion utförda som en del av vanlig vård.

Potentiella deltagare som visar sig ha D-vitaminbrist (serum 25[OH]D <50 nmol/L), normokalcemi (serumkorrigerat kalcium <2,65 mmol/L) och ha eGFR >30 ml/min/1,73 m2 kommer att bjudas in till besök 1 (-2 veckor) för visning.

Besök 1 - Potentiella deltagare som deltar i besök 1 kommer att ombeds ge skriftligt informerat samtycke för att delta i studien. En PET-CT-skanning kommer att utföras vid institutionen för nuklearmedicin, Barts Health NHS Trust (strålningsexponering för en PET-CT-skanning är 4,6 mSv). Alla kvinnor i fertil ålder kommer att uppmanas att göra ett uringraviditetstest före PET-CT-skanningen; skanningen kommer inte att fortsätta om inte ett negativt graviditetstestresultat erhålls vid denna tidpunkt. Blodprover (volym 19 ml) för immunologisk testning och ett inducerat sputumprov kommer också att tas under detta besök. Deltagarnas husläkare kommer att meddelas per post om deras inblandning i studien i detta skede, om samtycke har getts till detta.

Telefonsamtal 2 - Detta kommer att återkoppla resultaten från tester av PET-CT-skanningen utförd vid besök 1. Deltagare som visar sig ha betydande kvarvarande PET-het lunginflammation på denna skanning (SUVmax ≥3 g/ml) kommer att bjudas in till delta i besök 2 (0 veckor).

Besök 2 (0 veckor) - Vid detta besök kommer kvalificerade deltagare att tilldelas oral vitamin D-ersättningsterapi med en daglig dos på 9 600 IE av Fultium-D3 (kolekalciferol eller vitamin D3) under 8 veckor för den omedelbara tillskottsarmen (n= 20) eller oral placebo i 8 veckor för den fördröjda tilläggsarmen (n=20). Fultium-D3 och placebo kommer att vara identiska i utseende och smak och båda kommer att ges i en dos på tre kapslar en gång dagligen (varje Fultium-D3 kapslar innehåller 3 200 IE vitamin D3). Deltagarna kan också få en CE-märkt Sensemedic dispenser var och en för övervakning av följsamhet i realtid och visa hur man använder den. Deltagarna kommer att informeras om symtomen på höga kalciumnivåer i blodet (illamående, kräkningar, törst, stora mängder urin eller allmänt illamående) och ombeds att kontakta en utsedd medlem av studieteamet om de utvecklar dessa symtom så att ett blodprov att kontrollera för höga blodkalciumnivåer kan ordnas omedelbart. Alla nya symtom som rapporteras mellan besök 2 och besök 3 kommer att bedömas av en studieläkare för eventuellt samband med studiemedicinen. Arrangemang kommer att göras under detta besök för telefonuppföljningssessioner. Besök 2 kan genomföras via telefon med utstationering av studiemedicin (med rekommenderat brev eller bud) efter en utredares gottfinnande.

Uppföljande telefonsamtal (T3-5 och för missade doser) - Uppföljande telefonsamtal kommer att göras 1 vecka (T3), 3 veckor (T4) och 5 veckor (T5) efter randomisering för alla deltagare. En medlem av studieteamet kommer att ringa deltagarna vid en förutbestämd tidpunkt för att kontrollera att studiemedicinen följs och om det har varit några problem med att använda Sensemedic-dispensern. Telefonsamtal kommer också att göras till deltagare när en icke-efterlevnad loggas på Sensemedic-systemet. Ytterligare mellanliggande studiebesök ansikte mot ansikte kommer att ordnas vid behov om några problem med att följa efterlevnaden identifieras.

Besök 3 - PET-CT-skanningar och mätning av helblod (volym 25 ml) och inducerade sputuminflammatoriska markörer kommer att upprepas vid besök 3 (+8 veckor). Alla kvinnor i fertil ålder kommer att uppmanas att göra ett uringraviditetstest före PET-CT-skanningen; skanningen kommer inte att fortsätta om inte ett negativt graviditetstestresultat erhålls vid denna tidpunkt. Alla radiologiska avläsningar kommer att bedömas av radiologer som är blinda för allokering och jämförs mellan patienter som fått tillskott och icke-supplementerade patienter med hjälp av analys av kovarians för att justera för baslinjevärden. Alla deltagare kommer att erbjudas vitamin D-tillskott efter deras 8-veckors uppföljningsbedömning, innan de lämnar studien. Deltagarnas husläkare kommer att informeras per post om att deras deltagande i studien har avslutats. Alla deltagare kommer att informeras per post i slutet av studien om de fått D-vitamintillskott eller placebo mellan besök 2 och besök 3.

Avbrytande av studiemedicinering:

Deltagare vars studiemedicin har avbrutits kommer att fortsätta följa upp så länge de samtycker till det, och data kommer att fortsätta att samlas in för dem.