Flexibel dosförsök vid tidig Parkinsons sjukdom (PD) (TEMPO-2)

Viktiga inkluderingskriterier:

• Manliga och kvinnliga deltagare i åldern 40 till 80 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
• Sexuellt aktiva män eller kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda acceptabel (minst) eller mycket effektiv preventivmedel, eller förbli abstinenta under försöket och i 4 veckor efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Deltagare som är kapabla att ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i ICF och i protokollet.
• Deltagare med en diagnos av PD som överensstämmer med UK Parkinsons Disease Society Brain Banks diagnostiska kriterier.
• Deltagare med modifierad Hoehn och Yahr steg 1, 1,5 eller 2.
• Deltagare med sjukdomslängd (från tidpunkten för diagnos) på mindre än (
• Deltagare med MDS-UPDRS del II-poäng >=2 och del III-poäng >=10 vid screeningbesöket och vid baslinjebesöket.
• Deltagare med tidig PD som, enligt utredarens uppfattning, kräver farmakologisk intervention för sjukdomshantering.
• Deltagare som är behandlingsnaiva eller har en historia av tidigare oavsiktlig behandling med dopaminerga medel (inklusive L-Dopa och dopaminreceptoragonistläkemedel) i 90 dagar före baslinjebesöket och dosen förblir stabil under hela försöket (dvs. förändring av MAO-B-hämmardosen är tillåten under försöket).
• Deltagare som är villiga och kan avstå från PD-mediciner som inte är tillåtna enligt protokollet (inklusive dopaminerga medel) under hela deltagandet i prövningen.

Viktiga uteslutningskriterier:

• Deltagare med en historia eller kliniska egenskaper som överensstämmer med essentiell tremor, atypiskt eller sekundärt parkinsonsyndrom (inklusive, men inte begränsat till, progressiv supranukleär pares, multipelsystematrofi, kortiko-basal degeneration eller läkemedelsinducerad eller parkinsonism efter stroke).
• Deltagare med en historia av utebliven eller otillräcklig respons på L-Dopa vid terapeutiska doser.
• Deltagare med en historia eller aktuell diagnos av en kliniskt signifikant impulskontrollstörning (Disruptive, Impulse Control, and Conduct Disorder per DSM-5).
• Deltagare med förekomst av eller historia av hjärntumör, sjukhusvistelse för allvarligt huvudtrauma, epilepsi (enligt definitionen av International League Against Epilepsy) eller anfall.
• Deltagare med en historia av psykos eller hallucinationer under de senaste 12 månaderna.
• Deltagare som svarar "ja" på C-SSRS Suicidal Ideation Punkt 4 eller Punkt 5 (Active Suicidal Ideation with Some Intent to Act, Without Specific Plan, eller Active Suicidal Ideation with Specific Plan and Intent) och vars senaste avsnitt uppfyller kriterierna för C-SSRS punkt 4 eller punkt 5 inträffade inom de senaste 6 månaderna, ELLER deltagare som svarar "ja" på något av de 5 C-SSRS självmordsbeteende objekten (faktiskt försök, avbrutet försök, avbrutet försök, förberedande handlingar eller beteende) och vars senaste episod som uppfyller kriterierna för något av dessa 5 C-SSRS självmordsbeteende inträffade under de senaste 2 åren, ELLER deltagare som, enligt utredarens åsikt, utgör en allvarlig risk för självmord.
• Deltagare med missbruk eller beroendestörning, inklusive alkohol, bensodiazepiner och opioider, men exklusive nikotin, under de senaste 6 månaderna (180 dagar).
• Deltagare med demens eller kognitiv funktionsnedsättning som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagaren från att förstå ICF eller delta i prövningen.
• Deltagare med något tillstånd som eventuellt kan påverka läkemedelsabsorptionen, inklusive tarmresektioner, bariatrisk viktminskningsoperation eller gastrectomy (detta inkluderar inte gastric banding).
• Deltagare som har ett positivt resultat för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV), ytantigen för hepatit B (HbsAg) eller antikroppar mot hepatit C-virus (HCV) vid screening.
• Deltagare med en historia av hjärtinfarkt med kvarvarande atriella, nodala eller ventrikulära arytmier som inte kontrolleras med medicinsk och/eller kirurgisk intervention; andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering; sick sinus syndrome; svår eller instabil angina; eller kongestiv hjärtsvikt under de senaste 12 månaderna. En nyligen (mindre än eller lika med [
• Deltagare med en historia av malignt neuroleptikasyndrom.
• Deltagare som för närvarande får måttliga eller starka CYP3A4-inducerare eller CYP3A4-hämmare (förutom för topikal administrering).
• Deltagare med en positiv urinläkemedelsscreening för illegala droger exkluderas och får inte testas om eller omscreenas. Deltagare med en positiv urinläkemedelsscreening till följd av användning av marijuana (vilken produkt som helst som innehåller Tetrahydrocannabinol [THC]), receptbelagda eller receptfria läkemedel eller produkter som, enligt utredarens dokumenterade åsikt, inte signalerar ett kliniskt tillstånd som skulle påverka deltagarens säkerhet eller tolkning av prövningsresultaten kan fortsätta utvärderingen för prövningen efter samråd och godkännande av den medicinska övervakaren.
• Deltagare med en Montreal Cognitive Assessment (MoCA) poäng
• Deltagare med kliniskt signifikant ortostatisk hypotoni (t.ex. synkope).
• Deltagare med ett 12-avlednings-EKG som visar ett QTcF-intervall >450 msek.
• Deltagare med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance beräknat med Cockcroft-Gaults formel

• Deltagare med någon av följande avvikelser i kliniska laboratorietester vid screeningbesöket, bedömda av centrallaboratoriet och bekräftade genom en enda upprepad mätning, om det anses nödvändigt:

  • Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) >=3 × övre gränsen normal (ULN).
  • Totalt bilirubin >=1,5 × ULN. Deltagare med en historia av Gilberts syndrom kan vara berättigade förutsatt att de har ett värde
• Deltagare med andra onormala laboratorietestresultat, resultat av vitala tecken eller EKG-fynd såvida inte, enligt utredarens bedömning, fynden inte är medicinskt signifikanta och inte skulle påverka deltagarnas säkerhet eller tolkningen av försöksresultaten.