Mirabegron och fysiologisk funktion i kalla miljöer

Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over experimentell design. Deltagarna kommer att bli ombedda att genomföra 5 besök på laboratoriet; ett informerat samtycke/screeningbesök och 4 studiebesök. På studiebesöksdagarna kommer deltagarna att rapportera till laboratoriet efter en 12-timmars fasta och 24-timmars avhållsamhet från träning, koffein och alkohol. Under studiebesöken kommer deltagarna att instrumenteras för hudtemperatur (12 platser: vaden, skenbenet, framsidan av låret, baksidan av låret, bröstet, övre delen av ryggen, pannan, nedre delen av ryggen, buken, underarmen, handen och foten; iButtons) kärntemperatur (rektal termistor), index för frossa (ytmekanomyografi med hjälp av triaxialaccelerometrar på 3 anatomiska platser (bröst, övre delen av ryggen och lår) och skakningsskalan vid sängkanten), blodtrycket i artären brachialis (brachial artär auskultation), och hjärtfrekvens (3-avlednings-EKG). Termiska uppfattningar kommer att bedömas med hjälp av Likert-skalor för termiskt obehag och termisk känsla. Deltagarna kommer att vara bar överkropp (sport-bh för kvinnor) och kommer att bära shorts under hela studien. Efter 20 minuters lugn vila i ryggläge kommer 5 minuters baslinjemätningar att göras, termiska uppfattningar och en infraröd termografibild av supraklavikulära fossa kommer att erhållas som en indikator på aktivering av brun fettvävnad (6) och ett helblod prov kommer att erhållas.

Deltagarna kommer sedan att inta mirabegron (100 mg, 150 mg eller 200 mg) eller placebo. Trettio minuter efter att mirabegron eller placebo har intagits kommer deltagarna att gå in i hela kroppens indirekta kalorimeter; kalorimeterns inre temperatur kommer att ställas in på 20 grader C (68 grader F). Detta kommer att framkalla en mild förkylningsstress under de 6 timmarna av observation i hela kroppens indirekta kalorimeter. Helkroppens indirekta kalorimeter ger ett exakt och kontinuerligt mått på termogenesen (i form av energiförbrukning) som kan användas under långa tidsperioder i en stabil miljö. Vår kalorimeter för hela kroppen är utformad för att utföra mänskliga studier som är upp till 48 timmar långa och innehåller ett privat badrum. Medan de är i den indirekta kalorimetern för hela kroppen, kommer deltagarna att instrueras att vara stillasittande och kommer att få titta på tv eller läsa. För att vara konsekvent mellan studiebesöken kommer deltagarna att instrueras att spendera samma tid på att titta på tv eller läsa för varje studiebesök. Var 30:e minut kommer vi att registrera hudtemperaturer, kärntemperatur, blodtryck och hjärtfrekvens. Termogenes kommer att bestämmas genom att deltagarna ligger på rygg i 30 minuter och viloenergiförbrukningen kommer att beräknas med hjälp av den förkortade Weir-formeln varje timme (5). Termiska uppfattningar och en infraröd termografibild kommer också att erhållas vid dessa tidpunkter. Vid ungefär mittpunkten av den 6 timmar långa mätperioden kommer deltagarna att ha möjlighet att använda toaletten och ytterligare ett urinprov kommer att samlas in vid denna tidpunkt. I slutet av den 6 timmar långa mätperioden kommer deltagarna att lämna den indirekta kalorimetern för hela kroppen och slutliga mätningar av hudtemperatur, kärntemperatur, hjärtfrekvens och blodtryck kommer att erhållas samt en slutlig infraröd termografibild och en helhet blodprov. Efter att experimentet är klart kommer deltagarna att få en mylarfilt att värma sig på innan de lämnar laboratoriet.

Deltagarna kommer att uppmanas att återvända till laboratoriet efter 10-14 dagar för att upprepa experimentet tills alla 4 doseringsförhållandena (placebo, 100 mg, 150 mg och 200 mg mirabegron) har testats. Varje deltagares ordningsföljd för placebo- eller läkemedelsdosering under de fyra studiebesöken kommer att tilldelas slumpmässigt.