Biomarkerová studie tivozanibu u subjektů s pokročilým renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18letí muži nebo ženy
2. Jedinci s neresekabilním lokálně recidivujícím nebo metastatickým karcinomem ledviny (RCC)
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený jasný buněčný renální karcinom (≥ 50 % světlých buněk) nebo nejasný buněčný RCC (všechny histologie)
4. Subjekty musely podstoupit předchozí nefrektomii (úplnou nebo částečnou) pro excizi primárního nádoru.
5. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST verze 1.1 (viz příloha A)
6. Léčba dosud neléčených subjektů nebo subjektů, které podstoupily ne více než jednu předchozí systémovou léčbu (imunoterapie, včetně terapie založené na interferonu-alfa nebo interleukinu-2, chemoterapie, hormonální terapie nebo zkoumaná látka) pro metastatický RCC.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1 a očekávaná délka života ≥ 3 měsíce
8. Pokud jste žena a je ve fertilním věku, před zápisem doložte negativní těhotenský test
9. Ochota poskytnout archivní tkáň nádoru zalitou v parafínu, pokud je k dispozici.
10. Schopnost dát písemný informovaný souhlas a splnit požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí terapie zaměřená na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) včetně protilátky VEGF (např. bevacizumab), inhibitoru tyrosinkinázy receptoru VEGF (např. sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib atd.), VEGF past (např. aflibercept) nebo jakékoli jiné činidlo nebo zkoumané činidlo zacílené na dráhu VEGF.
2. Jakákoli předchozí léčba látkou zacílenou na mechanistický cíl rapamycinové dráhy (např. temsirolimus, everolimus atd.)
3. primární malignity centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázy CNS; subjektům s dříve léčenými metastázami v mozku bude povoleno, pokud metastázy v mozku byly stabilní bez léčby steroidy po dobu alespoň 3 měsíců po předchozí léčbě (radioterapie nebo operace).

4. Jakákoli z následujících hematologických abnormalit:

   • Hemoglobin < 9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1500 na mm3
   • Počet krevních destiček < 100 000 na mm3
   • Mezinárodní normalizovaný poměr >1,5 nebo parciální tromboplastinový čas >1,5 × horní hranice normálu (ULN)

5. Jakákoli z následujících chemických abnormalit séra:

   • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN (nebo > 2,5 × ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem)
   • Aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza > 2,5 × ULN (nebo > 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami)
   • Alkalická fosfatáza > 2,5 × ULN (nebo > 5 × ULN u subjektů s metastázami v játrech nebo kostech)
   • Kreatinin > 2,0 × ULN
   • Proteinurie > 3+ analýzou moči nebo močovou tyčinkou

6. Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

   • Aktivní klinicky symptomatické selhání levé komory.
   • Nekontrolovaná hypertenze: Systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg při 2 nebo více antihypertenzních lécích, dokumentovaný na 2 po sobě jdoucích měřeních provedených s odstupem nejméně 24 hodin.
   • Infarkt myokardu, těžká angina pectoris nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku.
   • Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. komorová tachykardie nebo ventrikulární fibrilace)
   • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickými léky)
   • Bypass koronární nebo periferní tepny do 6 měsíců od screeningu
7. Nehojící se rána, zlomenina kosti nebo kožní vřed.
8. aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida nebo jiné gastrointestinální onemocnění se zvýšeným rizikem perforace; anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 4 týdnů před podáním první dávky studovaného léku
9. Závažná/aktivní infekce nebo infekce vyžadující parenterální antibiotika.
10. Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo velkého chirurgického zákroku během 4 týdnů před podáním první dávky studovaného léku.

11. Významné tromboembolické nebo vaskulární poruchy během 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku, včetně, ale bez omezení na:

    • Hluboká žilní trombóza
    • Plicní embolie
    • Cévní mozková příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
    • Periferní arteriální ischemie > stupeň 2 (podle CTCAE verze 3.0)

12. Významné poruchy krvácení během 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léčiva, včetně, ale bez omezení na ně.

    • Hematemeze, hematochezie, melena nebo jiné gastrointestinální krvácení 2. stupně (podle CTCAE verze 3.0)
    • Hemoptýza nebo jiné plicní krvácení 2. stupně (podle CTCAE verze 3.0)
13. Aktuálně aktivní druhá primární malignita, včetně hematologických malignit (leukémie, lymfom, mnohočetný myelom atd.), jiné než nemelanomové rakoviny kůže, nemetastazující rakovina prostaty, in situ rakovina děložního čípku a duktální nebo lobulární karcinom in situ prsu . Subjekty se nepovažují za aktuálně aktivní malignitu, pokud dokončily protirakovinnou terapii a byly bez onemocnění déle než 2 roky.
14. Březí nebo kojící samice.
15. Historie genetického nebo získaného onemocnění potlačujícího imunitu, jako je HIV; subjekty na imunosupresivní terapii pro transplantaci orgánů.
16. Život ohrožující onemocnění nebo dysfunkce orgánového systému ohrožující hodnocení bezpečnosti.
17. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
18. Neschopnost spolknout pilulky, malabsorpční syndrom nebo gastrointestinální onemocnění, které vážně ovlivňuje absorpci tivozanibu, velká resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo žaludeční bypass.
19. Psychiatrická porucha nebo změněný duševní stav vylučující informovaný souhlas nebo testování související s protokolem.

20. Sexuálně aktivní premenopauzální ženské subjekty (a partnerky mužských subjektů) musí během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku používat adekvátní antikoncepční opatření. Všichni fertilní muži a ženy musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (včetně jejich partnera). Účinná antikoncepce zahrnuje:

    • nitroděložní tělísko plus jedna bariérová metoda nebo 2 bariérové ​​metody. Účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie). (Poznámka: Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce