Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Hodnocení léčby ADHD u dětí s Downovým syndromem (TEAM-DS)

14. ledna 2025 aktualizováno: Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Hodnocení hodnocení a medikační léčby ADHD u dětí s Downovým syndromem

Děti s Downovým syndromem (DS) mají 3-5krát vyšší prevalenci poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) než typicky se vyvíjející (TD) děti. Navzdory tomuto vyššímu riziku ADHD je míra léčby stimulačními medikacemi u dětí s DS+ADHD neúměrně nízká, přestože stimulanty jsou nejúčinnější léčbou ADHD a jsou doporučeny konsensuálními pokyny pro použití u dětí s mentálním postižením a ADHD.

Vyšetřovatelé proto navrhují pilotní klinickou studii na podporu první randomizované klinické studie stimulační medikace u dětí s DS+ADHD. Účelem této studie je informovat o odhadech velikosti vzorku pro větší klinickou studii. Všechny děti zapsané do studie absolvují komplexní hodnotící baterii hodnotící diagnostická kritéria ADHD, jakož i poruchy chování, kognitivní, akademické a funkční poruchy. Dále se děti zúčastní pilotního klinického hodnocení methylfenidátu, aby informovaly o udržených opatřeních a požadované velikosti vzorku pro budoucí klinickou studii.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Detailní popis

Účelem této studie je provést malou pilotní klinickou studii léčby stimulačními léky (tj. methylfenidátem (MPH)) u dětí s DS+ADHD za účelem informování o odhadech velikosti vzorku a výpočtech výkonu pro větší klinickou studii. Stručně řečeno, tato studie se bude přímo zabývat problémem souvisejícím s nedostatečným využíváním stimulační léčby u dětí s DS+ADHD a má potenciál významně zlepšit výsledky přibližně 45 000 dětí s DS+ADHD v celé zemi.

Aby toho bylo dosaženo, 30 dětí s DS+ADHD ve věku 6,00-17,99 let, budou pozváni k účasti na pilotní klinické studii na dvou místech. Po předběžném screeningu k určení způsobilosti ke studii budou děti s DS+ADHD hodnoceny ve 14 různých časových bodech. První návštěva před léčbou bude zahrnovat základní inteligenční, diagnostické, behaviorální, kognitivní, zdravotní a funkční hodnocení. Druhá až šestá návštěva zahájí fázi 1 pilotního klinického hodnocení a během této doby účastníci začnou s nejnižší dávkou MPH a titrují postupně nahoru podle pediatrických pokynů na základě výšky a hmotnosti účastníka. Během této fáze budou prováděna týdenní diagnostická a zdravotní hodnocení za účelem monitorování bezpečnosti a účinnosti MPH. Dále toto týdenní sledování nakonec povede k výběru optimální dávky účastníka. Při sedmé návštěvě účastníci vstoupí do fáze 2 pilotního klinického hodnocení, kde budou randomizováni tak, aby dostali optimální dávku MPH (jak bylo stanoveno hodnocením provedeným během titrační fáze) nebo placebo. Tato návštěva bude zahrnovat opakování většiny základních opatření. Osmá návštěva zahájí fázi 3 pilotního klinického hodnocení, ve které účastníci přejdou na studijní intervenci, která nebyla dříve přiřazena během fáze 2. Například účastník, kterému byla přidělena jeho optimální dávka během fáze 2, obdrží placebo během fáze 3, a naopak. Dále bude tato návštěva zahrnovat opakování hodnocení provedených během fáze 2, což umožňuje každému účastníkovi sloužit jako jeho vlastní kontrola a přispívat daty jak při optimální dávce MPH, tak při placebu.

Před zahájením fáze 4 budou pacienti, kteří nereagují na MPH nebo pacienti, kteří reagují na placebo, ze studie vyřazeni a postoupeni k léčbě mimo studii (klinické). Účastníci, u kterých je MPH posouzena jako účinná a tolerovatelná na základě hodnocení od lékaře a zpráv rodičů/učitelů, budou pozváni, aby podstoupili otevřenou studii s optimální dávkou MPH po dobu šesti měsíců. Během této fáze budou účastníci podstupovat měsíční diagnostické a zdravotní hodnocení, aby mohli sledovat bezpečnost a účinnost své optimální dávky MPH. Poslední návštěva (31. týden) bude zahrnovat diagnostická, behaviorální, kognitivní, funkční a zdravotní hodnocení za účelem vyhodnocení změn v čase.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

100

Fáze

  • Fáze 4

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

    • California
      • Sacramento, California, Spojené státy, 95817
        • Dokončeno
        • University of California Davis MIND Institute
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45229
        • Nábor
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Anna Esbensen, PhD
        • Kontakt:
          • Tanya Froehlich, MD
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15203
        • Nábor
        • University of Pittsburgh Medical Center
        • Kontakt:
          • Sarah McAuliffe-Bellin, MEd
          • Telefonní číslo: 412-235-5447
          • E-mail: mcausj@upmc.edu
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Benjamin Handen, MD

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

2 roky až 13 let (Dítě)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ano

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Zdokumentovaná diagnóza DS pomocí genetického testování
  • Věk 6,00-17,99 let
  • Angličtina je primární jazyk
  • Splňujte kritéria pro ADHD na KSADS
  • Splňujte kritéria pro ADHD na Vanderbilt (historicky nebo aktuálně)

Kritéria vyloučení:

  • Specifické srdeční stavy včetně následujících: (1) QTc na výchozím EKG > 470 ms nebo QTC > 500 u pacientů s opravenou ICHS, jak je stanoveno pomocí EKG; (2) Brugadův obrazec určený EKG; (3) Výchozí srdeční frekvence nebo systolický krevní tlak > 2 SD nad průměrem pro věk; (4) Kompletní AV blok podle EKG; (5) Anamnéza potracené náhlé srdeční smrti nebo nevysvětlitelné synkopy podle lékařské anamnézy; (6) Anamnéza jedné komory podle anamnézy; (7) střední nebo větší regurgitace AV chlopně podle ECHO; (8) středně závažná nebo větší ventrikulární dysfunkce stanovená pomocí ECHO; (9) Plicní hypertenze, definovaná jako střední plicní arteriální tlak nebo tlak v pravé komoře bez obstrukce výtokového traktu pravé komory >25 mmHg podle ECHO; (10) Použití kardiostimulátoru (11); Wolff Parkinson White/preventrikulární excitace podle EKG; (12) Zvětšení pravé komory/deviace pravé osy, jak je stanoveno EKG; (13) Zpoždění intraventrikulárního vedení > 120 ms u dítěte >12 let nebo > 100 ms u dítěte < 8 let, jak bylo stanoveno pomocí EKG u jedinců bez předchozí srdeční operace; (14) Blokáda pravého nebo levého raménka raménka podle EKG; (15) Síňová, junkční nebo ventrikulární tachyarytmie stanovená pomocí EKG; (16) Časté předčasné komorové kontrakce nebo předčasné síňové kontrakce podle EKG; (17) Abnormální vlny T s inverzí ve V5 a/nebo V6, bizarní morfologie vlny T, vrubové bifázické vlny T nebo deprese segmentu ST svědčící pro ischemii nebo zánět podle EKG; . To lze ověřit v EPIC EMR účastníka.
  • Děti s psychózami nebo bipolární poruchou na základě diagnostického rozhovoru s rodičem.
  • Neverbální mentální věk méně než 36 měsíců (3 roky) na rodiče.
  • Organické poranění mozku: Děti nesmí mít v anamnéze poranění hlavy se ztrátou vědomí, epilepsií nebo jinou organickou poruchou, která by mohla ovlivnit funkci mozku.
  • Léčba inhibitorem monoaminooxidázy (MAOI) nebo použití IMAO do 14 dnů.
  • Známá přecitlivělost nebo alergické reakce na methylfenidát nebo složky produktu, jako jsou banány (kvůli banánům sloužícím jako aktivní složka při formulaci intervence studie projektu – Quillivant XR).
  • Vzhledem k tomu, že existují omezené informace o bezpečnosti přípravku Quillivant XR během těhotenství, bude na lékařském vyšetření proveden těhotenský test pro ženy, které zahájily menstruační cyklus. Je-li indikováno těhotenství, bude o tom informován rodič/opatrovník účastnice a účastnice budou preventivně vyloučeny ze studie.
  • Středně závažná nebo závažná obstrukční spánková apnoe (OSA) podle McGillova indexu 3 nebo vyšší.
  • Současné užívání ADHD stimulačních nebo nestimulačních léků.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Faktorové přiřazení
  • Maskování: Trojnásobný

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Komparátor placeba: Placebo
Suspenze na tekuté bázi, která odpovídá barvě a banánové chuti Quillivant XR.
Tekutý roztok napodobující barvu a chuť Quillivant XR.
Aktivní komparátor: Quillivant XR
Jednou denně dlouhotrvající roztok MPH s následujícími dávkovacími schématy: 7,5 mg/15 mg/22,5 mg/30 mg pro děti 20-25kg 10mg/20mg/30mg/40mg pro děti 26-30kg 10mg/22mg/34mg/46mg pro děti > 30 mg
Dlouhotrvající tekutý roztok Quillivant XR.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průměrná velikost změny příznaků ADHD měřená zprávou rodičů a učitelů na Vanderbilt ADHD Parent and Teacher Rating Scale ve srovnání s placebem během období optimálního dávkování MPH. [ Časový rámec: Fáze 2, Fáze 3 ]
Časové okno: Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
49-položková rodičovská zpráva používaná k posouzení toho, jak rodiče a učitelé vnímají školní a sociální fungování mládeže. Prvních 47 položek hodnotí příznaky nepozornosti, hyperaktivity, kombinované nepozornosti a hyperaktivity, opozičně-vzdorovité poruchy, poruchy chování a úzkosti/deprese. Tyto položky jsou hodnoceny na stupnici 0-3 (0 = nikdy; 1 = příležitostně; 2 = často; 3 = velmi často). Další dvě položky měří zhoršení výkonu a jsou hodnoceny na stupnici 1-5 (1 = nadprůměrné; 3 = průměrné; 5 = problematické). U obou dílčích škál znamená nižší skóre lepší výsledky. Data budou vložena do SPSS a použita jako diagnostické výstupní měřítko.
Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
Průměrná velikost změny v regulaci emocí měřená zprávou rodičů a učitelů na BRIEF2 ve srovnání s placebem během období optimálního dávkování MPH. [ Časový rámec: Fáze 2, Fáze 3 ]
Časové okno: Výchozí stav, týden 12, týden 14 a týden 30
63bodová hodnotící škála rodičů a učitelů používaná k hodnocení každodenních dovedností měřících výkonné funkce, včetně inhibice, přesouvání pozornosti, emoční kontroly, zahajování úkolů, řešení problémů, pracovní paměti a sledování aktivit. Všech 63 položek je hodnoceno na 3-položkové škále (N = nikdy, S = někdy, O = často). Bodování se provádí pomocí softwaru, který generuje T-skóre pro 13 dílčích škál, s identifikovanými hraničními a klinickými rozsahy. Nižší skóre v tomto ukazateli naznačuje lepší výsledky. Data budou vložena do SPSS a použita jako měřítko výsledku chování.
Výchozí stav, týden 12, týden 14 a týden 30

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průměrná změna velikosti externalizujícího chování, měřená zprávou rodičů a učitelů na Achenbach Child Behavior Checklist (CBCL/TRF), ve srovnání s placebem, během období optimálního dávkování MPH. [ Časový rámec: Fáze 2, Fáze 3 ]
Časové okno: Výchozí stav, týden 12, týden 14 a týden 30
Hodnotící škála o 113 položkách, která se používá k získání hodnocení problémového chování rodičů a učitelů, kromě popisu silných stránek a problémů dítěte. Všechny položky jsou hodnoceny na stupnici 0-2 (0 = není pravda; 1 = poněkud pravdivá nebo někdy pravdivá; 2 = velmi pravdivá nebo často pravdivá). T-skóre pro 8 dílčích škál s hraničními a klinickými rozsahy jsou generovány a identifikovány pomocí skórovacího softwaru a nižší skóre u tohoto měřítka indikují lepší výsledky. Data budou vložena do SPSS a použita jako měřítko výsledku chování.
Výchozí stav, týden 12, týden 14 a týden 30
Průměrná velikost změny v regulaci chování, měřená zprávou rodičů a učitelů na BRIEF2, ve srovnání s placebem, během období optimálního dávkování MPH. [ Časový rámec: Fáze 2, Fáze 3 ]
Časové okno: Výchozí stav, týden 12, týden 14 a týden 30
63bodová hodnotící škála rodičů a učitelů používaná k hodnocení každodenních dovedností měřících výkonné funkce, včetně inhibice, přesouvání pozornosti, emoční kontroly, zahajování úkolů, řešení problémů, pracovní paměti a sledování aktivit. Všech 63 položek je hodnoceno na 3-položkové škále (N = nikdy, S = někdy, O = často). Bodování se provádí pomocí softwaru, který generuje T-skóre pro 13 dílčích škál, s identifikovanými hraničními a klinickými rozsahy. Nižší skóre v tomto ukazateli naznačuje lepší výsledky. Data budou vložena do SPSS a použita jako měřítko výsledku chování.
Výchozí stav, týden 12, týden 14 a týden 30
Frekvence klinicky významných srdečních příhod u MPH shromážděných lékařem – klinicky významná změna oproti výchozí hodnotě v EKG nálezech během studie titrace MPH [1. fáze] a optimální udržovací období dávkování MPH [4. fáze].
Časové okno: Výchozí stav, týden 8, týden 10, týden 22 a týden 30
EKG bude pořízeno se standardní amplitudou a rychlostí (10 mm/mV a 25 mm/s) a elektrofyziolog zkontroluje zaznamenané EKG, zda má uspokojivou kvalitu a výsledky. Elektrody a svodové dráty budou aplikovány na končetiny a hrudník se správným umístěním svodů. Naměřené hodnoty EKG budou použity k posouzení kardiovaskulární bezpečnosti léčby stimulačními léky mezi účastníky. Data budou zkontrolována kardiologem a vložena do SPSS, aby sloužila jako měřítko výsledku bezpečnosti.
Výchozí stav, týden 8, týden 10, týden 22 a týden 30
Frekvence klinicky významných srdečních příhod při MPH – klinicky významné změny srdeční frekvence (HR) během studie titrace MPH [1. fáze] a udržovacího období dávkování MPH [4. fáze].
Časové okno: Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
HR bude hodnocena a shromažďována vyškoleným personálem studie a klinicky významné změny budou sledovány a hodnoceny na základě věku účastníka.
Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
Frekvence klinicky významných srdečních příhod při MPH – klinicky významné změny krevního tlaku (BP) během studie titrace MPH [1. fáze] a udržovacího období dávkování MPH [4. fáze].
Časové okno: Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
Měření TK bude pořizováno vyškoleným studijním personálem nebo zdravotnickým personálem a klinicky významné změny budou sledovány a hodnoceny na základě věku a výšky účastníka.
Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
Průměrná velikost změny srdeční frekvence (HR) ve srovnání s výchozími hodnotami účastníků před zkouškou, na maximální dávce MPH obdržené během studie titrace MPH [1. fáze] a během optimální udržovací doby dávkování MPH [4. fáze].
Časové okno: Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
HR bude získána při každé návštěvě a porovnána se základními měřeními na základě věku účastníka.
Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
Průměrná velikost změny systolického krevního tlaku (SBP) ve srovnání s výchozími hodnotami účastníků před zahájením studie na maximální dávce MPH obdržené během titrační studie MPH [1. fáze] a během optimální udržovací doby dávkování MPH [4. fáze].
Časové okno: Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
SBP bude získán při každé návštěvě a bude porovnán se základními měřeními na základě věku a výšky účastníka.
Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
Průměrná velikost změny diastolického krevního tlaku (DBP) ve srovnání s výchozími hodnotami účastníků před zahájením studie, na maximální dávce MPH obdržené během studie titrace MPH [1. fáze] a během optimální udržovací doby dávkování MPH [4. fáze].
Časové okno: Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
DBP se získá při každé návštěvě a porovná se s výchozím měřením na základě věku a výšky účastníka.
Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
Frekvence vedlejších účinků MPH hodnocených rodiči
Časové okno: Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden
19-ti položková rodičovská hodnotící škála používaná k hodnocení známých vedlejších účinků bude aplikována při každé návštěvě pomocí 4-položkové škály (0 – žádné, 1 – mírné, 2 – střední, 3 – závažné). Bude proveden lékařský rozhovor za účelem projednání vedlejších účinků mimo rozsah tohoto měření a jakýchkoli neočekávaných nebo nesouvisejících vedlejších účinků nebo nežádoucích účinků,
Výchozí stav, 2.–14. týden, 18., 22., 26. a 30. týden

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna rodičovského stresu od výchozí hodnoty měřená rodičovskou zprávou v dotazníku Family Impact Questionnaire (FIQ).
Časové okno: Výchozí stav, týden 6, týden 7, týden 31
Měření rodičovské zprávy o 50 položkách určené k měření stresu rodičů nad rámec stresu z výchovy dítěte s vývojovým postižením, konkrétně toho, jak dítě pozitivně a negativně ovlivňuje rodičovství, sociální vztahy, finance a případně sourozence a manželství. prvních 48 položek je hodnoceno 1-4 (1 = vůbec ne; 2 = poněkud; 3 = hodně; 4 = velmi) a položky 48 a 49 jsou hodnoceny 1-7 (1 = mnohem snadněji; 2 = snazší; 3 = o něco snazší; 4 = přibližně totéž; 5 = o něco obtížnější; 6 = obtížnější; 7 = mnohem obtížnější). Pět položek na taktu je hodnoceno obráceně. Bodování poskytuje T-skóre pro 7 dílčích škál, přičemž nižší skóre ukazuje na lepší výsledky. Data budou vložena do SPSS a použita jako ukazatel rodičovského stresu.
Výchozí stav, týden 6, týden 7, týden 31

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Vrchní vyšetřovatel: Kathleen Angkustsiri, MD, University of California Davis MIND Institute
  • Vrchní vyšetřovatel: Anna Esbensen, PhD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Vrchní vyšetřovatel: Benjamin Handen, MD, University of Pittsburgh Medical Center
  • Vrchní vyšetřovatel: Sabrina Sargado, MD, Boston Children's Hospital

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

2. října 2020

Primární dokončení (Odhadovaný)

30. září 2025

Dokončení studie (Odhadovaný)

30. září 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

31. prosince 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

3. ledna 2020

První zveřejněno (Aktuální)

7. ledna 2020

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. března 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

14. ledna 2025

Naposledy ověřeno

1. ledna 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Výzkumný tým vloží informace do záznamu klinického hodnocení alespoň jednou ročně a výsledky primárních výsledků zapíše do jednoho roku od dokončení klinického hodnocení.

Vygenerovaná a sdílená datová sada bude zahrnovat neidentifikovatelné demografické informace, stupnice hodnocení rodičů a učitelů, vedlejší účinky a vitální funkce, monitorování srdce a zaslepené klinické globální dojmy. Soubor dat bude obsahovat všechny složené proměnné a skóre, bez jakýchkoliv identifikačních informací. Údaje a související dokumentace budou uživatelům zpřístupněny pouze na základě smlouvy o sdílení údajů.

Časový rámec sdílení IPD

Vzhledem k povaze sběru dat v zaslepené randomizované klinické studii budou data zpřístupněna po dokončení odběru vzorků a primárních analýz. Data budou rovněž archivována v souladu s vědeckými časopisy, ve kterých jsou zprávy z projektu publikovány.

Před zveřejněním budou poznatky z projektu široce sdíleny na konferencích, kterých se účastní odborníci zabývající se intervenční prací s dětmi s mentálním a vývojovým postižením, a na vědeckých setkáních výzkumníků zaměřených na mentální a vývojové postižení.

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Data budou sdílena po dokončení projektu podle všech směrnic NIH. Kromě toho mohou být data v budoucnu sdílena s kolegy na jiných pracovištích, ale pouze za podmínek stanovených IRB na zúčastněných univerzitách a výzkumných pracovištích a způsobem, který je v souladu s písemným informovaným souhlasem poskytnutým účastníky.

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • MÍZA
  • ICF

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na ADHD

Klinické studie na Quillivant XR

Předplatit