Studie k vyhodnocení aktivity, bezpečnosti a snášenlivosti ZX-101A u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku 18 až 75 let.
• Minimální délka života ≥ 3 měsíce.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené subjekty s inoperabilním solidním nádorem a neúspěšnou standardní léčbou (PD během léčby nebo PD po poslední léčbě) nebo subjekty s pokročilými solidními nádory nebo subjekty, které netolerují standardní léčbu a/nebo v současné době nemají žádnou účinnou standardní léčbu.
• Alespoň jedna měřitelná nádorová léze (podle kritérií RECIST V1.1).
• Systémová chemoterapie byla dokončena po dobu nejméně 4 týdnů (pokud jsou chemoterapeutiky nitrosomočoviny a mitomycin C, mělo by to být nejméně 6 týdnů od poslední chemoterapie); léčba protinádorovými monoklonálními protilátkami byla dokončena alespoň 4 týdny; cílená terapie s malými molekulami byla dokončena alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší); Alternativní léčba schválená National Medical Products Administration (NMPA) byla dokončena po dobu nejméně 4 týdnů.
• Před prvním podáním byla radioterapie dokončena po dobu nejméně 4 týdnů, lokální paliativní radioterapie byla dokončena po dobu nejméně 2 týdnů a akutní toxicita způsobená předchozí radioterapií se upravila na ≤ 1. stupeň.
• Předchozí buněčná nebo genová terapie byla dokončena alespoň 4 týdny před první dávkou studovaného léku.
• Přijatelné základní hodnocení: 1) absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 /mm3, počet krevních destiček (PLT)≥100K/mm3 a hemoglobin (Hb) ≥90 g/l pro krevní systém (žádná krevní transfuze a krevní produkty nebo hematopoetická stimulace terapie faktorem do 14 dnů); 2) celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (≤ 3,0 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN a albumin ≥2,8 g/dl pro funkci jater; 3) kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce, Ccr se vypočítá pouze tehdy, když kreatinin > 1,5 × ULN) pro funkci ledvin; 4) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN pro koagulaci.
• Nežádoucí reakce způsobené předchozí léčbou se před zařazením upravily na standardní stupeň NCI-CTCAE V5.0 ≤1.
• Ženy v plodném věku mají negativní výsledky těhotenského testu v séru a souhlasí s používáním účinné antikoncepce během užívání studovaného léku a do 6 měsíců po poslední dávce.
• Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce nebudou darovat sperma.
• Být schopen porozumět požadavkům studie, být ochotný dodržovat všechny studijní postupy a podepsat informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB).

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití PI3K δ/γ duálních inhibitorů.
• Obdrželi jakoukoli protiinfekční vakcínu během 4 týdnů před prvním studovaným lékem.
• Obdržený hodnocený studovaný lék během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
• Anamnéza jiné malignity během posledních 5 let, pokud nebyla vyléčena chirurgicky a trvalou dobu přežití bez onemocnění.
• Aktivní autoimunitní onemocnění
• Užili jste systémové kortikosteroidy během 2 týdnů před první dávkou.
• Závažné zdravotní stavy, včetně závažných onemocnění srdce, nekontrolovaného diabetu, nekontrolované hypertenze, aktivního peptického vředu, aktivního krvácení atd.
• Gastrointestinální dysfunkce, včetně syndromů motility nebo malabsorpce nebo zánětlivého onemocnění střev, které by mohly omezit absorpci studovaného léku.
• Používání léků, které mohou vést k prodloužení QT během období studie (např. antiarytmika).
• Metastáza centrálního nervového systému nebo meningeální metastázy s klinickými symptomy, které zkoušející vyhodnotil jako nevhodné pro zařazení.
• Symptomatický ascites nebo pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek.
• Současné nebo minulé intersticiální plicní onemocnění, hypersenzitivní pneumonitida, plicní fibróza, akutní plicní onemocnění atd.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Aktivní tuberkulózní infekce, podstupující antituberkulózní léčbu nebo antituberkulózní léčbu během 1 roku před screeningem.
• Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní a HBV-DNA kvantifikace > horní hranice normální hodnoty detekční jednotky (ULN), protilátky proti hepatitidě C (HCV-Ab) pozitivní a HCV-RNA kvantifikace > detekční jednotka horní hranice normální hodnoty, anti- Pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (Anti - HIV), cytomegalovirová (CMV) infekce nebo virémie a aktivní syfilis (kterýkoli z výše uvedených). Pacienti s virem hepatitidy B, kteří jsou stabilní po 2 týdnech léčby (kvantifikace HBV-DNA nižší než spodní hranice normy) a vyléčení pacienti s hepatitidou C (se známou HCV anamnézou a s negativními výsledky testu HCV RNA polymerázové řetězové reakce [PCR] < 6 měsíce před zahájením administrace ZX-101A). Testování CMV je vyžadováno k potvrzení, že před screeningem není CMV infekce.
• Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivního testu na HIV, nebo jiné získané nebo vrozené imunodeficitní onemocnění, nebo anamnéza transplantace orgánů nebo anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo anamnéza autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk.
• Podstoupili velký chirurgický zákrok nebo se plně nezotavili z předchozí operace během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (>1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo vápníku >12 mg/dl nebo korigovaného sérového vápníku >ULN).
• Podle úsudku zkoušejícího nejsou subjekty vhodné k účasti ve studii.