Immunogenität von 1 oder 2 Dosen bOPV bei chilenischen Säuglingen, die mit IPV-Impfstoff geprimt wurden (IPV002ABMG)

3.0 STUDIENDESIGN Dies ist eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie. Gesunde Säuglinge, die die Kinderbetreuung in Ambulanzen besuchen und für ihre erste Dosis Polio-Impfstoffe fällig sind, kommen für die Studie infrage. Kleinkinder im Alter von 8 Wochen ± 7 Tagen werden randomisiert und drei Behandlungsgruppen zugeteilt.

4.0 STUDIENPOPULATION Die Studie wird in bis zu 7 „vacunatorios“ in Chile durchgeführt. Eltern oder Erziehungsberechtigte von gesunden Säuglingen, die in ausgewiesenen Ambulanzen eine gute Kinderbetreuung erhalten, werden zur Teilnahme an der Studie aufgefordert.

5.0 BEHANDLUNG DER PERSONEN 5.1 Impfstoffe Die in dieser Studie zu verwendenden Impfstoffe umfassen bOPV, mOPV2 und IPV (siehe Abschnitt 14.2 für Packungsbeilagen).

5.1.1 Bivalenter oraler Polio-Impfstoff (bOPV) Der von Sanofi Pasteur, Lyon, Frankreich, hergestellte bivalente OPV-Impfstoff enthält Polioviren der Typen 1 und 3 und ist für ergänzende Immunisierungsaktivitäten bei Kindern im Alter von 0 bis 5 Jahren indiziert, um durch diese verursachte Ausbrüche zu verhindern oder einzudämmen 2 Serotypen. Der Impfstoff enthält mindestens 6,0 log CCID50 des attenuierten Lebend-Poliovirus LS c2ab Typ 1; und mindestens 5,8 log CCID50 Stamm Leon I2aIb des Poliovirus Typ 3. Die Impfstoffdosis beträgt 2 Tropfen (0,1 ml) unter Verwendung einer Mehrfachdosis-Tropfflasche, die direkt in den Mund gegeben wird. Der Impfstoff sollte in einem Gefrierschrank bei -20 °C gelagert werden und kann nach dem Auftauen bis zu 6 Monate bei gekühlten Temperaturen von +2 bis +8 °C gelagert werden.

5.1.2 Monovalenter oraler Polio-Impfstoff Typ 2 (mOPV2) Der monovalente OPV-Typ-2-lebende attenuierte Poliomyelitisvirus-Impfstoff (mOPV2) wird von Glaxo SmithKline, Rixensart, Belgien, als sterile Suspension des Poliovirus Serotyp 2 zur oralen Verabreichung hergestellt. Jede Dosis (0,1 ml) enthält nicht weniger als 105,0 CCID50 des Sabin-Stammes Typ 2 (P 712, Ch, 2ab). Dies wird der Herausforderungs-OPV-Stamm sein, der verwendet wird, um Darmausscheidung und Immunität zu beurteilen. Der Impfstoff sollte in einem Gefrierschrank bei -20 °C gelagert werden und kann nach dem Auftauen bis zu 6 Monate bei gekühlten Temperaturen von +2 bis +8 °C gelagert werden.

5.1.3 Inaktivierter Poliovirus-Impfstoff (IPV) Der inaktivierte Poliovirus-Impfstoff wird von Sanofi-Pasteur als sterile Suspension von 3 Arten von Poliovirus hergestellt. Jede Impfstoffdosis (0,5 ml) enthält 40 D-Antigeneinheiten des Mahoney-Stammes (Typ 1); 8 D-Antigeneinheiten des MEF-1-Stammes (Typ 2); und 32 D-Antigeneinheiten des Saukett-Stammes (Typ 3). Es enthält außerdem 0,5 % 2-Phenoxyethanol und maximal 0,02 % Formaldehyd als Konservierungsmittel. Es kann auch 5 ng Neomycin, 200 ng Streptomycin und 25 ng Polymixin B als Reststoffe der Impfstoffherstellung enthalten. Der Impfstoff enthält kein Thimerosal. Der Impfstoff sollte gekühlt bei +2 bis +8 °C aufbewahrt und niemals eingefroren werden. Die Dosis des IPV-Impfstoffs sollte 0,5 ml betragen, die intramuskulär in die anterolaterale Seite des Oberschenkels verabreicht wird.

5.2 Impfintervalle und Verabreichung Alle Polio-Impfstoffdosen sollten im Abstand von mindestens 4 Wochen verabreicht werden. Bei IPV ist die Verabreichungsstelle auf den anterolateralen Aspekt des linken Oberschenkels beschränkt.

• Alle anderen intramuskulären (IM) EPI-Routineimpfstoffe werden an der anterolateralen Seite des rechten Oberschenkels verabreicht (oder am Arm nach 16 Wochen, wenn 3 Impfstoffe verabreicht werden sollen, einschließlich IPV, fünfwertiger Kombinationsimpfstoff und S. pneumoniae). Diese Impfstoffe sollten nicht in den Gesäßbereich oder in Bereiche injiziert werden, in denen eine größere Nervenschädigung vorliegen könnte.
• IPV wird IM in Woche 8 (Gruppe 1), Woche 8 und 16 (Gruppe 2) oder Woche 8, 16 und 24 (Gruppe 3) verabreicht.
• Bivalentes OPV wird als orale Tropfen (2 Tropfen für jede Impfung) in den Wochen 16 und 24 (Gruppe 1) oder Woche 24 (Gruppe 2) verabreicht.
• Eine orale Provokationsdosis (2 Tropfen) von mOPV2 wird in Woche 28 verabreicht.

Vor der Injektion eines Impfstoffs sollten alle bekannten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um Nebenwirkungen zu vermeiden. Dies beinhaltet eine Überprüfung der Vorgeschichte des potenziellen Teilnehmers in Bezug auf mögliche allergische Reaktionen auf den Impfstoff oder ähnliche Impfstoffe. Epinephrin-Injektion (1:1000) und andere geeignete Mittel sollten verfügbar sein, um sofortige allergische Reaktionen zu kontrollieren. Gesundheitsdienstleister sollten die Vorgeschichte der Impfungen des Probanden einholen und sich nach dem aktuellen Gesundheitszustand des Probanden erkundigen.

Säuglinge, die an der Studie teilnehmen, erhalten neben dem Polio-Impfstoff die empfohlenen Impfstoffe gemäß dem nationalen Impfplan von Chile (DTPw/HBV/Hib, S. pneumoniae-Impfstoff).

Zusätzlich wird während der Studie im Alter von 8 Wochen und 16 Wochen ein oraler Rotavirus-Impfstoff in 2 Dosen (RotarixTM) angeboten.

Serologische Tests

Rationale für jede Blutprobe: Nach ausführlichen Diskussionen über die Mindestanzahl an Serumproben, die erforderlich ist, um gültige Antworten auf unsere Hypothese zu erhalten, ist die Forschungsgruppe zu folgendem gelangt:

1. Baseline-Serumprobe nach 7-8 Wochen zur Bestimmung der Antikörpertiter gegen Polioviren (und Rotavirus) vor jeder Impfung, die als Grundlage für die Erkennung von Serokonversionsraten erforderlich ist.
2. Post-IPV-Dosis 1 nach 16 Wochen (Gruppe 1) oder IPV 2 nach 24 Wochen (Gruppen 2 und 3), um IPV/bOPV-dosisabhängige Serokonversionen für Poliovirus 2 mit der kürzestmöglichen Latenzzeit nach der Impfung zu bestimmen, um die mit der Exposition verbundenen potenziellen Störfaktoren zu vermeiden zu zirkulierenden Poliovirus-2-Impfviren.
3. Post 3 Dosen zur Messung des primären Ziels, der Serokonversion und der GMTs zu den Typen 1 und 3 nach den verschiedenen Zeitplänen. Dieses Serum wird auch für Antirotavirus-Antikörperbestimmungen verwendet, um die Serokonversionsraten und die erzielten GMCs zu berechnen.
4. Eine Woche nach Typ-2-Lebend-Poliovirus-Impfung nach 28 Wochen, um festzustellen, ob Säuglinge, die nach Abschluss der Serie von 3 Immunisierungen nach 8, 16 und 24 Wochen in jeder der 3 Gruppen nicht zu Typ-2-Poliovirus serokonvertiert sind, dies schnell tun innerhalb von 1 Woche nach der Herausforderung. Die Serokonversion innerhalb von 1 Woche deutet stark darauf hin, dass die Person, obwohl sie vor der mOPV2-Provokation nicht serokonvertiert war, dies schnell tun würde, wenn sie cVDPV2 in der Umgebung begegnen sollte; dies deutet wiederum darauf hin, dass, obwohl sie sich mit cVDPV2 infizieren könnten, ihr Risiko, als Folge davon eine neuroparalytische Erkrankung zu entwickeln, nichtsdestotrotz wesentlich reduziert wäre.

Für jeden Studienteilnehmer werden insgesamt 4 Blutproben entnommen. Durch Fersenstich oder Venenpunktion werden maximal 3 ml gewonnen. Jede Blutprobe wird innerhalb von 24 Stunden unter angemessenen Kühlkettenbedingungen zum „Zentralen Studienlabor“ des Mikrobiologie- und Mykologieprogramms, Institut für Biomedizinische Wissenschaften, Fakultät für Medizin, Universität von Chile, transportiert. Seren werden erhalten und 2 Aliquots werden in Kryoröhrchen gegeben, mit verknüpfter Codierung gekennzeichnet und in einem Gefrierschrank bei -20 °C gelagert. Ein Aliquot wird unter angemessenen Kühlkettenbedingungen an die Polio and Picornavirus Laboratory Branch, Center for Disease Control and Prevention, versandt. Das zweite Aliquot verbleibt im Repository im Studienzentrum.

Seren werden nach einem Standardprotokoll verarbeitet (siehe Abschnitt 14.1). Neutralisierende Antikörper gegen die Polioviren 1, 2 und 3 werden mit einem Sero-Neutralisationsassay bestimmt. Das Labor wird in Bezug auf den Impfstatus von Personen, die bestimmte Proben beitragen, verblindet, um die Integrität der Studie zu gewährleisten. Nach erfolgreichem Abschluss der Prüfung werden Duplikate vernichtet. Assays mit zugelassenen Proben sind nur für Antikörperspiegel gegen Valenzen, die in den Studienimpfstoffen enthalten sind. Sollte der Fall eintreten, erfordert die Verwendung dieser Proben für andere Assays die Genehmigung des Studiensponsors und des Hauptprüfarztes sowie die Genehmigung des Institutional Review Board (IRB) oder des Independent Ethics Committee (IEC), gemäß den geltenden Regeln und Vorschriften.

Baseline-Seren und nach 28 Wochen erhaltene Seren werden für die Antirotavirus-IgA-Konzentration verarbeitet, wie zuvor in Glaxo SmithKline Labors beschrieben (26).

5.3 Stuhlproben zur Bestimmung des Poliovirus „Shedding Index“ Stuhlproben (5 bis 10 Gramm) werden fünfmal für jeden Probanden unter Verwendung von von der WHO genehmigten Protokollen und Kits entnommen und gemäß den WHO-Verfahren zum Nachweis von Polioviren transportiert und gelagert. Frischer Stuhl wird unvermischt mit Urin in einem Behälter mit Schraubverschluss gesammelt, in eine Kühlbox mit gefrorenen Eisbeuteln gegeben und zur Aufbewahrung in einem Gefrierschrank bei -20 °C in das dafür vorgesehene Labor transportiert. Über die gesammelten und gelagerten Proben wird vom Studienpersonal ein Logbuch geführt. Stuhlproben werden später verwendet, um die Ausscheidung von Polioviren gemäß Protokoll (Abschnitt 14.1) zu bestimmen. Die Proben werden in Chargen an das Referenzlabor für Polioviruskulturen gesendet.

5.4 Zulässige (einschließlich Notfallmedikation) und nicht zulässige Medikamente/Behandlungen Vor und/oder während der Studie Es gibt keine Einschränkungen bei der Anwendung von Medikamenten/Behandlungen, außer bei den folgenden Erkrankungen: primäre Immunschwäche oder Immunschwäche nach der Behandlung, Leukämie, Lymphom oder fortgeschrittene Malignität des zu impfenden Patienten oder sein enger Kontakt. Im eCRF werden nur Medikamente zur Behandlung von SUE oder IME dokumentiert. Alle anderen Medikamente werden nach Ermessen des Ermittlers am Untersuchungsort im Quelldokument erfasst und aufgezeichnet.

5.5 Compliance der Probanden Die Probanden müssen sich an geplante Besuche und den Impfplan halten.