Phase-Ib-Studie mit zwei Folat-bindenden Protein-Peptid-Impfstoffen (E39 und J65) bei Brust- und Eierstockkrebspatientinnen (J65)

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, nicht verblindete, monozentrische Phase-Ib-Studie. Es werden Patienten identifiziert, bei denen Brust- oder Eierstockkrebs diagnostiziert wurde, die ihre Standardtherapie abgeschlossen haben und krankheitsfrei sind. Sie werden vor der Einschreibung ordnungsgemäß überprüft, beraten und eingewilligt. Nach der Aufnahme wird das Blut jedes Patienten auf den HLA-A2-Status getestet (ungefähr 50 % werden HLA-A2+ sein). Darüber hinaus werden ihre Tumoren auf FBP-Expression getestet und diese Informationen werden für Zwecke der korrelativen Wissenschaft verfolgt.

Patienten mit HLA-A2+ werden basierend auf der Krebsdiagnose (Brust versus Eierstock) geschichtet und dann anhand von Computertabellen randomisiert einem von drei Armen für das PVS zugeteilt. Jeder Arm erhält 6 monatliche Injektionen von Peptid + GM-CSF. Arm A erhält sechs Impfungen mit E39-Peptid; Arm B erhält drei Impfungen mit E39, gefolgt von drei Impfungen mit J65; und Arm C erhält drei Impfungen mit J65, gefolgt von drei Impfungen mit E39. Da J65 bisher noch nicht beim Menschen angewendet wurde, wird eine zweiwöchige Wartezeit zwischen dem ersten und zweiten Patienten eingeführt, der entweder in Arm B oder C aufgenommen wird. Immunologische Daten werden 1 Monat und 6 Monate (±2 Wochen) danach ausgewertet PVS, insbesondere die immunologische Ex-vivo-Erkennung von E39 und J65, wird durch klonale Expansion unter Verwendung eines Dextramer-Assays bewertet und die In-vivo-Reaktion wird durch Hypersensitivität vom verzögerten Typ (DTH) bewertet. Die immunologische Erkennung von E39 wird der primäre Endpunkt sein, wobei die Erkennung von J65 als zusätzlicher Datenpunkt dient. Die immunologischen Daten 6 Monate nach der PVS werden dann verwendet, um jeden Patienten auf eine signifikante Restimmunität (SRI) zu untersuchen, die als ≥2-facher Anstieg der E39-spezifischen CD8+-T-Zellen gegenüber dem Wert vor der Impfung definiert ist. Die Patienten werden dann in zwei Gruppen eingeteilt: solche mit SRI und solche ohne. Anschließend werden die Patienten in jeder Gruppe randomisiert und erhalten jeweils eine Auffrischungsimpfung mit J65 oder E39. Jeder Patient wird innerhalb von 1–2 Wochen nach seinem 6-monatigen Besuch nach der PVS in die Klinik zurückkehren, um seine einzelne Auffrischungsimpfung zu erhalten. Diese zweite Randomisierung führt zu vier Gruppen: 1) Patienten mit SRI, die E39 erhalten; 2) Patienten mit SRI, die J65 erhalten; 3) Patienten ohne SRI, die E39 erhalten; 4) Patienten ohne SRI, die J65 erhalten. Die immunologischen Daten werden dann erneut 1 Monat (±2 Wochen) und 6 Monate (±2 Wochen) nach der Auffrischimpfung erhoben. Diese endgültigen immunologischen Daten werden auf Unterschiede zwischen den vier Gruppen analysiert. Darüber hinaus werden Toxizitätsdaten erhoben.

Die Patienten werden nach jeder Impfung eine Stunde lang engmaschig überwacht, wobei alle 15 Minuten Befragungen, Reihenuntersuchungen und Vitalfunktionen durchgeführt werden. Die Patienten werden dann gebeten, 48 bis 72 Stunden nach jeder Impfung zur Impfklinik zurückzukehren, um Fragen zu lokalen oder systemischen Toxizitäten zu stellen und die lokale Reaktion an den Impfstellen zu untersuchen und zu messen. Zur Beurteilung der lokalen und systemischen Toxizität wird die abgestufte Toxizitätsskala (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, v4.03) verwendet. Eine Reduzierung der GM-CSF-Dosis kann erforderlich sein, wenn nach einer Impfung mehr als 10 cm Erythem und Verhärtung an der Injektionsstelle festgestellt werden.