Eine Studie zur Bewertung von Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin bei behandlungsnaiven Teilnehmern mit akuter myeloischer Leukämie

Venetoclax wurde einmal täglich (QD) an den Tagen 2 bis 28 von Zyklus 1 oral verabreicht. Die Dosierung begann mit 50 mg (Tag 2) und wurde bis Tag 6 auf 600 mg erhöht. Beginnend mit Zyklus 2 wurden 600 mg Venetoclax an den Tagen 1 bis 2 verabreicht 28 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Teilnehmer erhielten außerdem niedrig dosiertes Cytarabin (LDAC; 20 mg/m²), das an den Tagen 1 bis 10 jedes Zyklus einmal täglich als subkutane Injektion verabreicht wurde.

Die Teilnehmer konnten die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Erreichen der Abbruchkriterien fortsetzen.

• ABT-199
• GDC-0199
• VENCLEXTA®

Venetoclax wurde einmal täglich (QD) an den Tagen 2 bis 28 von Zyklus 1 oral verabreicht. Die Dosierung begann mit 100 mg (Tag 2) und wurde bis Tag 6 auf 800 mg erhöht. Beginnend mit Zyklus 2 wurden 800 mg Venetoclax an den Tagen 1 bis 2 verabreicht 28 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Teilnehmer erhielten außerdem LDAC (20 mg/m²), das an den Tagen 1 bis 10 jedes Zyklus einmal täglich als subkutane Injektion verabreicht wurde.

Die Teilnehmer konnten die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Erreichen der Abbruchkriterien fortsetzen.

• ABT-199
• GDC-0199
• VENCLEXTA®

Venetoclax wurde einmal täglich (QD) an den Tagen 2 bis 28 von Zyklus 1 oral verabreicht. Die Dosierung begann mit 50 mg und wurde bis Tag 6 auf 600 mg erhöht. Beginnend mit Zyklus 2 wurden 600 mg Venetoclax jeweils an den Tagen 1 bis 28 verabreicht 28-Tage-Zyklus. Die Teilnehmer erhielten außerdem LDAC (20 mg/m²), das an den Tagen 1 bis 10 jedes Zyklus einmal täglich als subkutane Injektion verabreicht wurde.

Die Teilnehmer konnten die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Erreichen der Abbruchkriterien fortsetzen.

• ABT-199
• GDC-0199
• VENCLEXTA®

Die Gesamtansprechrate (ORR) ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die eine vollständige Remission (CR), eine vollständige Remission mit unvollständiger Markwiederherstellung (CRi) oder eine partielle Remission (PR) gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) für das Ansprechen auf AML erreichten , pro Ermittlerbewertung.

CR: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 10^3/µl, Thrombozytenzahl ≥ 10^5/µl, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Explosionen.

CRi: Mangel an morphologischen Hinweisen auf Leukämie (Blasten < 5 %) und Thrombozytenzahlen < 10^5/µL oder ANC < 10^3/µL.

PR: alle hämatologischen Werte für eine CR, jedoch mit einer Abnahme von mindestens 50 % des Blastenanteils auf 5 % bis 25 % im Knochenmarkaspirat.

Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist definiert als ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Prüfung, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Der Prüfarzt bewertete den Schweregrad jedes UE gemäß CTCAE Version 4.0 und wie folgt:

Grad 1: Das UE ist vorübergehend und gut tolerierbar (mild).

Grad 2: Das AE verursacht Unbehagen und unterbricht normale Aktivitäten (mäßig).

Grad 3: Das AE verursacht erhebliche Beeinträchtigungen bei normalen Aktivitäten und kann handlungsunfähig machen (mittelschwer bis schwer).

Grad 4: Das UE ist lebensbedrohlich und erfordert eine dringende Intervention.

Grad 5: Das AE führte zum Tod.

Der Prüfarzt bewertete jedes Ereignis so, dass entweder eine begründete Wahrscheinlichkeit oder keine begründete Wahrscheinlichkeit besteht, dass es mit der Anwendung des Studienmedikaments in Zusammenhang steht.

Behandlungsbedingte Ereignisse sind definiert als Ereignisse, die nach der ersten Dosis des Studienmedikaments begannen oder sich verschlimmerten.

Die Rate der vollständigen Remission (CR) ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie gemäß den modifizierten IWG-Kriterien für AML und der Beurteilung durch den Prüfarzt eine vollständige Remission erreichten.

CR: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 10^3/µl, Thrombozytenzahl ≥ 10^5/µl, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Explosionen.

Teilnehmer, die nie eine CR erreichten oder keine IWG-Erkrankungsbewertung hatten, wurden bei der Berechnung der CR-Rate als Non-Responder betrachtet.

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie gemäß den modifizierten IWG-Kriterien für AML und Prüfarztbeurteilung ein CR oder CRi erreicht haben.

CR: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 10^3/µl, Thrombozytenzahl ≥ 10^5/µl, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Explosionen.

CRi: Mangel an morphologischen Hinweisen auf Leukämie (Blasten < 5 %) und Thrombozytenzahlen < 10^5/µL oder ANC < 10^3/µL

Teilnehmer, die nie eine CR oder CRi erreichten oder keine IWG-Erkrankungsbewertung hatten, wurden bei der Berechnung der CR + CRi-Rate als Non-Responder betrachtet.

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die zu Beginn von Zyklus 2 der Studienbehandlung gemäß den modifizierten IWG-Kriterien für AML und Beurteilung durch den Prüfarzt eine CR oder CRi erreichten.

CR: ANC ≥ 10^3/µL, Thrombozytenzahlen ≥ 10^5/µL, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Blasten.

CRi: Fehlender morphologischer Hinweis auf Leukämie (Blasten < 5 %) und Thrombozytenzahlen < 10^5/µL oder ANC < 10^3/µL.

Teilnehmer, die zu Beginn von Zyklus 2 nie eine CR oder CRi erreichten oder keine IWG-Erkrankungsbewertung hatten, wurden bei der Berechnung der CR + CRi-Rate zu Beginn von Zyklus 2 als Non-Responder betrachtet.

Die Zeit bis zum ersten Ansprechen von CR + CRi ist definiert als die Zeit vom ersten Datum des Studienmedikaments bis zum ersten Ansprechen von CR oder CRi gemäß den vom Prüfarzt bewerteten IWG-AML-Ansprechkriterien.

CR: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 10^3/µl, Thrombozytenzahl ≥ 10^5/µl, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Blasten.

CRi: Mangel an morphologischen Hinweisen auf Leukämie (Blasten < 5 %) und Thrombozytenzahlen < 10^5/µL oder ANC < 10^3/µL.

Die Zeit bis zum besten Ansprechen von CR + CRi ist definiert als die Zeit vom ersten Datum der Verabreichung des Studienmedikaments bis zum besten Ansprechen von CR oder CRi gemäß den vom Prüfarzt bewerteten IWG-AML-Ansprechkriterien.

CR: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 10^3/µl, Thrombozytenzahl ≥ 10^5/µl, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Blasten.

CRi: Mangel an morphologischen Hinweisen auf Leukämie (Blasten < 5 %) und Thrombozytenzahlen < 10^5/µL oder ANC < 10^3/µL.

Eine vollständige Remission mit teilweiser hämatologischer Erholung ist eine abgeleitete Reaktion, die auf Knochenmarksblasten und hämatologischen Laborwerten basiert. Die CRh-Rate ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die zu jedem Zeitpunkt während der Studie CRh als bestes Ansprechen erreichten.

Ein Teilnehmer erreichte ein CRh, wenn er die folgenden Kriterien erfüllte:

• Knochenmark mit < 5 % Blasten und
• Neutrophilenzahl im peripheren Blut von > 0,5 × 10^3 /µL und
• Periphere Blutplättchenzahl von > 0,5 × 10^5 /µL und
• 1 Woche (≥ 7 Tage) Thrombozytentransfusionsfreier Zeitraum vor der Entnahme im Hämatologielabor.

Teilnehmer, die nie eine CRh erreichten oder über keine Krankheitsbeurteilung oder Hämatologiedaten verfügten, wurden bei der Berechnung der CRh-Rate als Non-Responder betrachtet.

CR + CRh-Rate ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie CR oder CRh erreichten.

CR: ANC ≥ 10^3/µL, Thrombozytenzahlen ≥ 10^5/µL, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Blasten.

CRh ist eine abgeleitete Reaktion, die auf Knochenmarksblasten und hämatologischen Laborwerten basiert. Ein Teilnehmer erreichte ein CRh, wenn er die folgenden Kriterien erfüllte:

• Knochenmark mit < 5 % Blasten und
• Neutrophilenzahl im peripheren Blut von > 0,5 × 10^3 /µL und
• Periphere Blutplättchenzahl von > 0,5 × 10^5 /µL und
• 1 Woche (≥ 7 Tage) Thrombozytentransfusionsfreier Zeitraum vor der Entnahme im Hämatologielabor.

Teilnehmer, die nie eine CR/CRh erreichten oder über keine Krankheitsbeurteilung oder Hämatologiedaten verfügten, wurden bei der Berechnung der CR + CRh-Rate als Non-Responder betrachtet.

CR + CRh-Rate zu Beginn von Zyklus 2 ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die CR oder CRh zu Beginn von Zyklus 2 der Studienbehandlung erreichten.

CR: ANC ≥ 10^3/µL, Thrombozytenzahlen ≥ 10^5/µL, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Blasten.

CRh ist eine abgeleitete Reaktion, die auf Knochenmarksblasten und hämatologischen Laborwerten basiert. Ein Teilnehmer erreichte ein CRh, wenn er die folgenden Kriterien erfüllte:

• Knochenmark mit < 5 % Blasten und
• Neutrophilenzahl im peripheren Blut von > 0,5 × 10^3 /µL und
• Periphere Blutplättchenzahl von > 0,5 × 10^5 /µL und
• 1 Woche (≥ 7 Tage) Thrombozytentransfusionsfreier Zeitraum vor der Entnahme im Hämatologielabor.

Teilnehmer, die nie eine CR/CRh erreichten oder bei denen zu Beginn von Zyklus 2 keine Krankheitsbewertung bestand, wurden bei der Berechnung der CR + CRh-Rate zu Beginn von Zyklus 2 als Non-Responder betrachtet.

Die Zeit bis zum ersten Ansprechen von CR + CRh ist definiert als die Zeit vom ersten Datum des Studienmedikaments bis zum ersten Ansprechen von CR oder CRh.

CR: ANC ≥ 10^3/µL, Thrombozytenzahlen ≥ 10^5/µL, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Blasten.

CRh ist eine abgeleitete Reaktion, die auf Knochenmarksblasten und hämatologischen Laborwerten basiert. Ein Teilnehmer erreichte ein CRh, wenn er die folgenden Kriterien erfüllte:

• Knochenmark mit < 5 % Blasten und
• Neutrophilenzahl im peripheren Blut von > 0,5 × 10^3 /µL und
• Periphere Blutplättchenzahl von > 0,5 × 10^5 /µL und
• 1 Woche (≥ 7 Tage) Thrombozytentransfusionsfreier Zeitraum vor der Entnahme im Hämatologielabor.

Die Zeit bis zum besten Ansprechen von CR + CRh ist definiert als die Zeit vom ersten Datum der Studienmedikation bis zum besten Ansprechen von CR oder CRh.

CR: ANC ≥ 10^3/µL, Thrombozytenzahlen ≥ 10^5/µL, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit (ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion) und Knochenmark mit < 5 % Blasten.

CRh ist eine abgeleitete Reaktion, die auf Knochenmarksblasten und hämatologischen Laborwerten basiert. Ein Teilnehmer erreichte ein CRh, wenn er die folgenden Kriterien erfüllte:

• Knochenmark mit < 5 % Blasten und
• Neutrophilenzahl im peripheren Blut von > 0,5 × 10^3 /µL und
• Periphere Blutplättchenzahl von > 0,5 × 10^5 /µL und
• 1 Woche (≥ 7 Tage) Thrombozytentransfusionsfreier Zeitraum vor der Entnahme im Hämatologielabor.

Bestes Ansprechen bestimmt anhand der IWG-AML-Ansprechkriterien im Verlauf der Behandlung.

• CR: ANC ≥ 10^3/µL, Thrombozytenzahlen ≥ 10^5/µL, Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeit und Knochenmark mit < 5 % Blasten;
• CRi: Mangel an morphologischen Hinweisen auf Leukämie (Blasten < 5 %) und Thrombozytenzahlen < 10^5/µL oder ANC < 10^3/µL;
• PR: alle hämatologischen Werte für ein CR, jedoch mit einem Rückgang des Blastenanteils um mindestens 50 % auf 5 % bis 25 % im Knochenmarksaspirat;
• MLFS: < 5 % Blasten in einer Aspirat- und/oder Knochenmarkstanzprobe;
• RD: Nichterreichen von CR, CRi, PR; schließt nur Probanden ein, die mindestens 7 Tage nach Abschluss des ersten Behandlungszyklus mit Nachweis einer persistierenden Leukämie durch Blut- und/oder Knochenmarkuntersuchung überleben;
• PD: eines oder mehrere der folgenden: ≥ 50 % Abnahme der maximalen Ansprechwerte bei Neutrophilen oder Blutplättchen; eine Verringerung des Hämoglobins um mindestens 2 g/dL; oder Transfusionsabhängigkeit, die nicht auf andere Toxizitäten zurückzuführen ist, und Knochenmarksexplosion ≥ 5 %.

Die Transfusionsunabhängigkeitsrate nach Baseline wurde als Prozentsatz der Teilnehmer geschätzt, die während des Bewertungszeitraums Transfusionsunabhängigkeit erreichten. Transfusionsunabhängigkeit nach Studienbeginn ist definiert als ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen (≥ 56 Tage) ohne Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusion während des Bewertungszeitraums. Der Bewertungszeitraum erstreckt sich von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments bis zum 30-tägigen Nachsorgetermin, Krankheitsprogression (einschließlich klinischer Progression) oder Tod, je nachdem, was früher eingetreten ist.

Die Ergebnisse werden für Teilnehmer berichtet, die sowohl Erythrozyten- als auch Thrombozytentransfusions-Unabhängigkeit erreicht haben, und für Teilnehmer, die Erythrozyten-Transfusions- und Thrombozytentransfusions-Unabhängigkeit erhalten haben.

Die Transfusionsunabhängigkeitsrate nach Baseline wurde als Prozentsatz der Teilnehmer geschätzt, die während des Bewertungszeitraums Transfusionsunabhängigkeit erreichten. Transfusionsunabhängigkeit nach Studienbeginn ist definiert als ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen (≥ 56 Tage) ohne Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusion während des Bewertungszeitraums. Der Bewertungszeitraum erstreckt sich von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments bis zum 30-tägigen Nachsorgetermin, Krankheitsprogression (einschließlich klinischer Progression) oder Tod, je nachdem, was früher eingetreten ist.

Die Ergebnisse werden für Teilnehmer berichtet, die sowohl Erythrozyten- als auch Thrombozytentransfusions-Unabhängigkeit erreicht haben, und für Teilnehmer, die Erythrozyten-Transfusions- und Thrombozytentransfusions-Unabhängigkeit erhalten haben.

Die Dauer der Transfusionsunabhängigkeit ist definiert als der erste Zeitraum, in dem ein Teilnehmer während des Bewertungszeitraums mindestens 56 Tage lang keine Erythrozyten-/Thrombozytentransfusionen erhalten hat.

Transfusionsunabhängigkeit nach Studienbeginn ist definiert als ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusion während des Bewertungszeitraums. Der Bewertungszeitraum erstreckt sich von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments bis zum 30-tägigen Nachsorgetermin, Krankheitsprogression (einschließlich klinischer Progression) oder Tod, je nachdem, was früher eingetreten ist.