Kardiale Sicherheit wiederholter Dosen von Dihydroartemisinin-Piperaquin zur Verwendung in Massenbehandlungskampagnen (ECG-Lihir)

Da keine behördlichen Daten zur Sicherheit der wiederholten Verabreichung vorliegen, hat die Europäische Arzneimittel-Agentur eine konservativ lange „Wash-out“-Periode von 2 Monaten festgelegt, bevor die Verabreichung weiterer Behandlungszyklen empfohlen werden kann. Leider würde eine solche Empfehlung es unmöglich machen, eine wirksame Massenverabreichung von Arzneimitteln mit PPQ durchzuführen, da dies wahrscheinlich ein maximales Intervall von einem Monat zwischen den Dosen erfordert (um sicherzustellen, dass die Arzneimittelspiegel hoch genug bleiben, um Infektionen zwischen den Dosen zu verhindern). Daher ist es wichtig, dass eine formale Bewertung nach regulatorischen Standards durchgeführt wird, die die Sicherheit wiederholter monatlicher Dosen von PPQ schlüssig dokumentieren kann. Die umfangreichen bisherigen Erfahrungen mit der monatlichen PPQ-Verabreichung in China legen nahe, dass eine solche Studie nur minimale Risiken für die Studienteilnehmer bergen würde.

Verschiedene Studien haben das Potenzial von DHA/PPQ untersucht, beim Menschen eine Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) zu verursachen. In einer Studie mit 62 Erwachsenen und Kindern in Kambodscha zeigten elektrokardiographische (EKG) Befunde nach der DHA/PPQ-Behandlung eine Verlängerung der mittleren QTc um 11 ms. In zwei randomisierten kontrollierten Studien in Thailand betrug die mittlere QTc-Verlängerung bei 56 Patienten 14 ms nach der letzten DHA/PPQ-Dosis. Der in diesen Studien beobachtete Grad der QT-Verlängerung war daher ähnlich wie bei anderen Malariamedikamenten (einschließlich Lumefantrin und Chloroquin), die im Allgemeinen bei herkömmlicher Dosierung als nicht kardiotoxisch angesehen werden, und wesentlich geringer als bei anderen wie Halofantrin Chinidin, die mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht wurden. Studie-DM09-006 verglich die QTc-Daten von gesunden Probanden, die DHA/PPQ erhielten, mit entsprechenden Placebogruppen und fand eine maximale mittlere QT-Verlängerung der Fridericia-Korrektur (QTcF) von 45,2 ms bei gleichzeitiger Verabreichung mit hohem Fettgehalt und 21,0 ms bei Fasten (EMEA/ H/C/119). Von den insgesamt 96 Teilnehmern, denen DHA/PPQ in den drei oben genannten Studien verabreicht wurde, zeigte keiner der Probanden eine QTc > 500 ms nach der Behandlung oder Verlängerungen (nach oder vor der Einnahme) > 60 ms.

Bei dem vorgeschlagenen Projekt handelt es sich um eine Pharmakovigilanzstudie zur elektrokardiographischen Sicherheitsbewertung von monatlichem DHA/PPQ (verabreicht als herkömmliche 3-tägige Kur, die monatlich über 3 Monate wiederholt wird). Die Ermittler wollen die Sicherheit des Medikaments bewerten, das monatlich in Massenbehandlungskampagnen verwendet werden soll.