Weiterentwicklung der personalisierten antidepressiven Behandlung mit PET/MRT

Ziel 1: Bestimmung eines Vorbehandlungsmarkers der SSRI-Wirksamkeit mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Mit dem Ziel, die MDD-Belastung zu reduzieren, haben viele Studien den Nutzen von 18F-2-Fluor-2-desoxy-D-glucose-Fluorodesoxyglucose (FDG)-PET bei der Vorhersage der Behandlung mit Antidepressiva untersucht. Aufgrund der oben aufgeführten Einschränkungen besteht jedoch kein Konsens darüber, welche Gehirnregionen die Wirksamkeit der Behandlung vorhersagen. Abgesehen davon, dass sie als Biomarker für die SSRI-Wirksamkeit dienen, wird nur eine schlüssige Bestimmung dieser Regionen einen Einblick in die Pathophysiologie der Depression geben, hilft, den Wirkmechanismus von SSRI aufzudecken und hilft bei der Suche nach neuartigen Therapeutika. Basierend auf den vorläufigen Daten der Prüfärzte und anderen ähnlichen Studien nehmen die Prüfärzte an, dass die SSRI-induzierte Veränderung der Hamilton Depression Rating Scale (deltaHDRS) bei drei Patienten mit der Stoffwechselrate von Glukose vor der Behandlung (MRGlu, quantifiziert durch arterielle Blutanalyse) korreliert mögliche Regionen: (1) Mittelhirn, (2) rechte vordere Insula und/oder (3) linker ventraler präfrontaler Kortex.

Ziel 2: Isolieren der neurobiologischen Basis der „Loss“ Research Domain Criteria (RDoc) und der mit der Behandlung verbundenen Veränderung. Unter Verwendung einer Faktoranalyse des HDRS haben die Forscher zuvor gezeigt, dass das RDoC-Kriterium „Verlust“ signifikant mit MRGlu in frontalen kortikalen Bereichen korreliert. Die Forscher stellen daher die Hypothese auf, dass eine Veränderung des MRGlu (vor bis nach der Behandlung) in diesen Regionen mit einer Symptomverbesserung insbesondere bei „Verlust“-Symptomen korreliert. Als explorative Erweiterung werden die Prüfärzte bestimmen, ob diese Veränderungen behandlungsspezifisch sind (d. h. auf SSRI oder Placebo). Eine Validierung der Hypothese deutet auf einen zielgerichteten Wirkungsmechanismus hin und stellt einen bedeutenden Fortschritt für eine präzise Behandlung dar. Wenn regionale Veränderungen des MRGlu nicht mit einer Verbesserung in dieser RDoC-Kategorie korrelieren, deutet dies darauf hin, dass durch SSRI (oder Placebo) induzierte Veränderungen ein nachgelagerter Effekt sein könnten, der weiter untersucht werden sollte.

Ziel 3: Validierung der nicht-invasiven vollständigen Quantifizierung von MRGlu unter Verwendung simultaner Schätzung. Die vollständige Quantifizierung von Gehirn-MRGlu mit FDG (wie in dieser Studie durchgeführt) erfordert die Messung von FDG im arteriellen Plasma (Eingangsfunktion) aus der Einführung des arteriellen Katheters und der Blutanalyse. Dieses kostspielige und invasive Verfahren schafft ein Hindernis für den weit verbreiteten Einsatz von PET. Die Forscher haben eine innovative Methode zur simultanen Schätzung (SimE) von Eingabeinformationen und PET-Ergebnismaßen (z. MRGlu). SimE quantifiziert das Gehirn-MRGlu vollständig, ohne dass ein Arterienkatheter erforderlich ist. Im Fall von FDG deuten die Daten der Ermittler darauf hin, dass SimE, das mit einer einzigen venösen Probe verwendet wird, genaue Ergebnisse liefern kann. Die Forscher gehen weiter davon aus, dass die venöse Probe vollständig durch Studiendaten (z. B. injizierte Dosis) und biometrische Daten (z. B. Körperoberfläche, Lean-Body-Mass-Index) ersetzt werden kann. Unter Verwendung von zwei verschiedenen Ansätzen (statistische Imputation und physiologisch parametrische Modellierung) und zuvor gesammelten Daten werden die Forscher den SimE für eine genaue Quantifizierung in Abwesenheit von Blutdaten trainieren. Die in dieser Studie gesammelten reichhaltigen Daten werden dann einen robusten Maßstab für die Validierung des SimE-Ansatzes liefern.

Ziel 4: Validierung nichtinvasiver Schätzungen der Plasmaradioaktivität von einem neuartigen Mini-Positronen-Emissions-Tomographie (miniPET)-Scanner. Parallel zur Entwicklung von SimE (Algorithmus/Software) werden die Forscher eine nicht-invasive Methode der Plasmaanalyse mit Hardware testen. Die FDG-Konzentration wird am Handgelenk, Arm, Knöchel oder Bein mit einem neuartigen synchronisierten PET-Scanner gemessen, der von Mitforscher Dr. Paul Vaska entwickelt wurde.