Mechanismus(en), der/die den kardiovaskulären Wirkungen der ARB/NEP-Hemmung zugrunde liegt – Ziel 2

Einschlusskriterien:

1. Stabile Patienten mit reduzierter EF

   1. EF kleiner oder gleich 40 % (bestätigt durch Echokardiogramm innerhalb der letzten sechs Monate) und
   2. Vorgeschichte von Symptomen einer HF der Klasse I, II oder III der New York Heart Association
   3. stabile klinische Symptome, einschließlich keiner Krankenhauseinweisungen in den letzten sechs Monaten
   4. Behandlung mit einer stabilen Dosis eines ACEi oder ARB und mit einem Betablocker (sofern nicht kontraindiziert oder nicht vertragen) für mindestens vier Wochen
   5. Behandlung mit einer stabilen Dosis eines MR-Antagonisten für mindestens vier Wochen, es sei denn, dies ist aufgrund der Nierenfunktion oder des Serumkaliums nicht möglich.

2. Für weibliche Probanden müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:

   1. postmenopausaler Status für mindestens ein Jahr, oder
   2. Status nach der chirurgischen Sterilisation

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eines der Studienmedikamente, Medikamente ähnlicher chemischer Klassen, ACEi, ARBs oder NEPi sowie bekannte oder vermutete Kontraindikationen für die Studienmedikamente
2. Geschichte des Angioödems
3. Pankreatitis in der Anamnese oder bekannte Pankreasläsionen
4. Dekompensierte Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte innerhalb der letzten sechs Monate (Exazerbation einer chronischen Herzinsuffizienz, manifestiert durch Anzeichen und Symptome, die eine intravenöse Therapie oder einen Krankenhausaufenthalt erforderten)
5. Vorgeschichte einer Herztransplantation oder auf einer Transplantationsliste oder mit linksventrikulärem Unterstützungssystem
6. Symptomatische Hypotonie und/oder ein SBP < 100 mmHg beim Screening oder < 90 mmHg während der Studie
7. Serumkalium >5,2 mmol/L beim Screening oder >5,4 mmol/L während der Studie
8. Akutes Koronarsyndrom, Herz-, Karotis- oder andere größere kardiovaskuläre Operationen, perkutane Koronarintervention oder Karotisangioplastie innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening
9. Koronare oder Halsschlagadererkrankung, die wahrscheinlich einen chirurgischen oder perkutanen Eingriff innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening erfordert
10. Vorgeschichte schwerer neurologischer Erkrankungen wie Hirnblutung, Schlaganfall, Krampfanfall oder vorübergehende ischämische Attacke innerhalb von sechs Monaten
11. Geschichte der ventrikulären Arrhythmie mit synkopalen Episoden
12. Symptomatische Bradykardie oder atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher
13. Vorhandensein einer hämodynamisch signifikanten Mitral- und/oder Aortenklappenerkrankung, außer Mitralinsuffizienz infolge einer LV-Dilatation
14. Vorhandensein anderer hämodynamisch signifikanter obstruktiver Läsionen des linksventrikulären Ausflusstrakts, einschließlich Aorten- und Subaortenstenose
15. Diabetes Typ 1
16. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM), definiert als HgbA1c >9 %
17. Hämatokrit <35%

18. Eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR von <30 ml/min/1,73 m2), bestimmt durch die MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) mit vier Variablen, wobei das Serumkreatinin (Scr) in mg/dL und das Alter in Jahren ausgedrückt wird:

    eGFR (ml/min/1,73 m2) = 175 • Scr-1.154 • Alter-0,203 • (1,212 wenn schwarz) • (0,742 wenn weiblich)

19. Verwendung einer Hormonersatztherapie
20. Stillen und Schwangerschaft
21. Geschichte oder Vorhandensein von immunologischen oder hämatologischen Erkrankungen
22. Vorgeschichte anderer Malignität als Nicht-Melanom-Hautkrebs
23. Diagnose von Asthma, die die Anwendung von inhalativen Beta-Agonisten mehr als einmal pro Woche erfordert
24. Klinisch signifikante gastrointestinale Beeinträchtigung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnte
25. Eingeschränkte Leberfunktion [Aspartataminotransaminase (AST) und/oder Alaninaminotransaminase (ALT) > 3,0 x Obergrenze des Normalbereichs]
26. Alle zugrunde liegenden oder akuten Erkrankungen, die eine regelmäßige Medikation erfordern und möglicherweise eine Bedrohung für den Probanden darstellen oder die Durchführung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse erschweren könnten, wie z. B. Arthritis, die mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln behandelt wird
27. Behandlung mit chronischer systemischer Glukokortikoidtherapie innerhalb des letzten Jahres
28. Behandlung mit Lithiumsalzen
29. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
30. Behandlung mit einem Prüfpräparat in einem Monat vor der Studie
31. Psychische Zustände, die den Probanden unfähig machen, Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie zu verstehen
32. Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten, z. B. unkooperative Haltung, Unfähigkeit, zu Folgebesuchen zurückzukehren, und Unwahrscheinlichkeit, die Studie abzuschließen