Vedolizumab-Behandlung bei mit antiretroviralen Medikamenten behandelter chronischer HIV-Infektion (HAVARTI)

HIV ist eine chronisch aktive Infektion von Lymphozyten und monozytoiden Zellen, die zu einer fortschreitenden und tiefgreifenden Depletion von T-Zell-Untergruppen und schließlich zu einem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) führt. HIV infiziert Zellen des Immunsystems im ganzen Körper und kann eine aktive zytolytische Infektion in aktivierten Lymphozyten verursachen, als latente Infektion in ruhenden Lymphozyten inaktiv werden oder als chronisch aktive Infektion in Makrophagen fortbestehen. Kontinuierliche antiretrovirale medikamentöse Behandlung (ART) unterdrückt das Virus im Blutkreislauf und ermöglicht ein gewisses Maß an Immunheilung, um eine nahezu normale Gesundheit und Lebenserwartung zu ermöglichen. Auf eine Unterbrechung der ART folgt jedoch einheitlich ein Wiederaufflammen der Virämie als Ergebnis einer andauernden chronischen aktiven Infektion und eine Reaktivierung einer latenten Infektion. Erfolgreiche ART erfordert tägliche Medikamente auf unbestimmte Zeit. Es besteht ein anhaltender Bedarf an Behandlungen, die bei der Ausrottung von HIV wirksamer sind. Entgegen früherer Erwartungen an eine zellvermittelte Immunität wurden breit neutralisierende monoklonale Antikörper (nmAb) entwickelt, die in vivo eine Anti-HIV-Aktivität bei der Reduzierung der Virämie (Plasmaviruslast, PVL) und bei der geringfügigen Reduzierung des Wiederauftretens einer anhaltenden PVL nach analytischer Behandlung zeigen Unterbrechung (ATI). Therapien mit monoklonalen Antikörpern gegen zelluläre Wirtsmarker wie HIV-Korezeptoren wurden als mögliche Strategie bei der immunologischen Behandlung einer HIV-Infektion vorgeschlagen. Wenn aktivierte Lymphozyten bei gleichzeitiger aktiver HIV-Infektion anderer Zellen und Gewebe vor einer zytolytischen HIV-Infektion geschützt werden könnten, dann könnte eine ungestörte potente erworbene spezifische oder angeborene Immunität eine dauerhafte immunologische Remission der HIV-Infektion verleihen.

In diesem Jahr wurde ein unerwarteter Befund einer anhaltenden Remission des Plasmavirämiespiegels (PVL) unter quantifizierbare Testgrenzen in einem Rhesusaffen-SIV-Infektionsmodell von AIDS gemeldet. Die Hülle von SIV (und HIV) scheint mit α4β7-Integrin zu interagieren, einem Lymphozyten-Homing-Rezeptor für den Transport zu Darmschleimhaut-assoziiertem Lymphgewebe (GALT), das in dieser Studie das Ziel der mAb-Behandlung war. Diese Studie zeigte, dass es bei Tieren, die mit dem mAb behandelt wurden, während sie die ART absetzten, über einen lang anhaltenden Zeitraum von mindestens 24 Monaten zu einem verringerten Rebound und einer anhaltenden Remission von PVL und einer geringeren GALT-assoziierten Viruslast kam. Der Mechanismus dieses unerwarteten Nachbehandlungseffekts ist unbekannt. Bei Menschen, die mit HIV infiziert sind, würde eine solche über die Zeit anhaltende Wirkung mit fortgesetzter Remission der fortschreitenden Immunschwäche die Definitionskriterien einer "funktionellen Heilung" von HIV/AIDS erfüllen. Die im SIV-Modell beobachteten Ergebnisse zeigen einen vielversprechenden Weg für Untersuchungen in diesem Forschungsgebiet zur Kontrolle der HIV-Infektion ohne ART. Wir schlagen vor, die Sicherheit und Verträglichkeit von monoklonalen Anti-α4β7-Integrin-Antikörpern bei gesunden HIV-infizierten Erwachsenen unter ART zu bewerten, um die Sicherheit von ATI zu bewerten und ob die Behandlung mit monoklonalen Anti-α4β7-Integrin-Antikörpern eine anhaltende virologische Remission ohne ART induzieren kann.