Studie zur Bewertung von MGTA-456 bei Patienten mit Hochrisiko-Malignität

Alter, Einheitszelldosis und HLA-Übereinstimmungskriterien

• Die Probanden müssen ≤55 Jahre alt sein
• Die Probanden müssen >11 kg wiegen
• Die Probanden müssen eine teilweise HLA-angepasste UCB-Einheit mit einer vorkryokonservierten TNC-Dosis > 1,0 x 107 pro Kilogramm Empfängergewicht haben. Der HLA-Abgleich basiert zunächst auf mindestens 5 von 8 HLA-Allelen bei hochauflösender A-, B-, C-, DRB1-Typisierung; Die Suche wird gemäß dem aktuellen Suchalgorithmus für Magenta-Nabelschnurblut durchgeführt.

Berechtigte Krankheiten:

• Akute myeloische Leukämie (AML) in morphologischer Komplettremission mit:

  • Minimale Resterkrankung (MRD) durch Durchflusszytometrie oder

  • Leukämie mit mittlerem bis hohem Risiko zuerst (CR1) basierend auf institutionellen Kriterien, z. nicht günstiges Risiko AML, das definiert ist als eines der folgenden:

    • t(8,21) ohne cKIT-Mutation
    • inv(16) oder t(16;16) ohne cKIT-Mutation
    • Normaler Karyotyp mit mutiertem NPM1, aber FLT3-ITD-Wildtyp
    • Normaler Karyotyp mit doppelt mutiertem CEBPA
    • Akute Promyelozytenleukämie (APL) in erster molekularer Remission am Ende der Konsolidierung
  • Jede zweite oder nachfolgende CR, oder

  • Sekundäre AML mit vorheriger Malignität, die seit mindestens 12 Monaten in Remission ist.

    • Akute lymphatische Leukämie (ALL) in den folgenden Stadien:

    • Erste morphologische, zytogenetische und molekulare CR mit hohem Risiko mit:

      • MRD durch Durchflusszytometrie, oder
      • Diagnose von Philadelphia-Chromosom (Ph)+ ALL, oder
      • MLL-Umlagerung bei Diagnose mit langsamer früher Reaktion an Tag 14, oder
      • Hypodiploidie (< 44 Chromosomen oder DNA-Index < 0,81) bei Diagnose, oder
      • Ende der Induktion M3 Knochenmark, oder
      • Ende der Induktion M2 mit M2-3 an Tag 42.
    • Hochrisiko-Zweit-CR basierend auf institutionellen Kriterien (z. B. bei Kindern Knochenmarkrezidiv < 36 Monate nach Induktion oder T-Linien-Knochenmarkrezidiv oder sehr früher isolierter Zentralnervensystem (ZNS)-Rezidiv < 6 Monate nach Diagnose oder langsames Rezidiv Induktion (Stadium M2-3 an Tag 28 nach Induktion) unabhängig von der Länge der Remission. Alle Patienten mit MRD durch Durchflusszytometrie.
    • Jede dritte oder nachfolgende CR.
  • Sekundäre ALLE
  • Biphänotypische/undifferenzierte Leukämie bei morphologischer, zytogenetischer und molekularer CR.
  • Chronische myeloische Leukämie (CML) in der ersten chronischen Phase mit hohem Risiko (Versagen von zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) oder TKI-Intoleranz), akzelerierte Phase oder zweite chronische Phase.
  • Myelodysplasie (MDS) IPSS Int-2 oder hohes Risiko (d. h. RAEB, RAEBt <5 % Blasten) oder andere Hochrisikomerkmale, einschließlich multipler Zytopenien, Hochrisiko-Zytogenetik oder fehlendes Ansprechen auf die Standardtherapie.
  • Rezidiviertes großzelliges Lymphom, Mantelzell-Lymphom und Hodgkin-Lymphom, das chemotherapiesensitiv und für eine autologe Transplantation ungeeignet ist.
  • Burkitt-Lymphom bei CR2 oder nachfolgender CR.
  • Rezidiviertes T-Zell-Lymphom, das bei CR/PR chemotherapiesensitiv ist und für eine autologe Transplantation nicht geeignet ist.

Organspezifische Einschlusskriterien

• Karnofsky-Punktzahl ≥70 (16 Jahre und älter), Lansky-Spielpunktzahl >50 (Kinder 2-16 Jahre oder „angemessene“ Punktzahl für Kinder <2 Jahre, wie in Anhang II beschrieben.

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  • Nieren: Serum-Kreatinin im normalen Altersbereich oder wenn Serum-Kreatinin außerhalb des normalen Altersbereichs, dann Kreatinin-Clearance > 40 ml/min oder GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2.normal für das Alter
  • Leber: Bilirubin <3x Obergrenze des Normalwertes (ULN) und AST, ALT und alkalische Phosphatase <5x ULN.
  • Lungenfunktion: DLCO, FEV1, FEC (Diffusionskapazität) > 5030 % des Sollwerts (korrigiert für Hämoglobin); wenn keine Lungenfunktionstests durchgeführt werden können, dann O2-Sättigung > 95 % in der Raumluft.
• Herz: Keine unkontrollierte Arrhythmie und linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe muss > 3545 % sein.
• Verfügbares „Ersatz“-HSPC-Transplantat (z. B. zweite UCB-Einheit, haploidentisch verwandter Spender).
• Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen zustimmen, während der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung (Erwachsener oder Elternteil) vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist.

Ausschlusskriterien

• Patienten mit einem HLA-passenden Geschwisterspender oder einem HLA-passenden nicht verwandten Spender, der zum gewünschten Zeitpunkt der Transplantation für die Entnahme von Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen zur Verfügung steht.
• Schwanger oder stillend. Die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe können für einen Fötus teratogen sein, und es liegen keine Informationen über die Ausscheidung von Wirkstoffen in die Muttermilch vor. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschreibung einem Bluttest oder einer Urinuntersuchung unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
• Nachweis einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekannte HIV-positive Serologie.
• Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion (aktuelle Einnahme von Medikamenten und Fortbestehen der klinischen Anzeichen und Symptome) mit mindestens 4-wöchiger antimykotischer Behandlung
• Vorherige autologe oder allogene Transplantation.
• Andere aktive Malignität.
• Patienten > 2 3 Jahre, die aufgrund einer umfangreichen vorherigen Therapie, einschließlich > 12 Monate Alkylatortherapie oder > 6 Monate Alkylatortherapie mit umfassender Bestrahlung, oder vorheriger Y-90 Ibritumomab (Zevalin) oder I-131 Tostumomab (Bexxar ), als Teil ihrer Salvage-Therapie.