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HAIC in Kombination mit PD-1-Inhibitor bei potenziell resektablem lokal fortgeschrittenem HCC (HAICPD1-HCC)

17. April 2023 aktualisiert von: XU li, Sun Yat-sen University

Chemotherapie mit hepatischer arterieller Infusion in Kombination mit PD-1-Inhibitor bei der Behandlung von potenziell resezierbarem lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom: Eine prospektive klinische Phase-II-Studie

Patienten mit hepatozellulärem Karzinom werden meist in einem lokal fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Heutzutage sind die interventionelle Leberarterientherapie und/oder die systemische Therapie die wichtigsten Behandlungsoptionen für diese Patienten. Unsere frühere Studie zeigte, dass die hepatische arterielle Infusionschemotherapie (HAIC) im Vergleich zur konventionellen arteriellen Transkatheter-Chemoembolisation (TACE) ein besseres objektives Ansprechen, ein besseres Sicherheitsprofil und höhere Resektionsraten aufweist. Die in den letzten Jahren aufgetauchten PD-1-Inhibitoren haben eine gute Dynamik in der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms gezeigt. Die Einzelarzneimittelbehandlung bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom hat eine Ansprechrate des Tumors von 17 %, eine Krankheitskontrollrate von über 60 % und eine Gesamtüberlebenszeit von über 12 Monaten. Und es hat eine gute Verträglichkeit und weniger Nebenwirkungen. In Studien mit anderen Krebsarten kann die Kombination mit herkömmlicher Chemotherapie die Wirksamkeit von PD-1-Inhibitoren weiter verbessern. Unsere Studie ist eine prospektive klinische Studie der Phase II für Patienten mit potenziell resezierbarem, lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (auf die Leber beschränkter Tumor mit Invasion der Äste der Pfortader oder der Lebervene). Das progressive Überleben (PFS) ist der primäre Endpunkt der Studie. Die sekundären Endpunkte sind OS und Gesamtüberlebensrate, RFS, ORR, DCR, Konversionsrate, pathologisches Ansprechen und Sicherheit. Die Wirksamkeit und Sicherheit von HAIC in Kombination mit PD-1-Inhibitoren bei der Behandlung von potenziell resezierbarem, lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom wird diskutiert.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Sintilimab (IBI308) ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG4-PD-1-Antikörper. Es wurde in vielen präklinischen und in-vitro-Studien nachgewiesen, dass die Blockierung des PD-1-Signalwegs mit Sintilimab anhält. Die Ergebnisse der präklinischen Pharmakodynamik, Tierpharmakokinetik und Toxikologie zeigten alle, dass Sintilimab klare Ziele, zuverlässige Zelllinien und Arzneimittelstabilität hat. Es hat beachtliche Eigenschaften und hat in verschiedenen vorklinischen Studien eine gute Aktivität gezeigt.

Patienten mit hepatozellulärem Karzinom werden meist in einem lokal fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, und eine interventionelle Therapie der Leberarterien und/oder eine systemische Therapie sind die Hauptbehandlungsoptionen für diese Patienten. In den letzten Jahren haben einige Forscher berichtet, dass die Chemotherapie eine entscheidende Rolle bei der arteriellen Transkatheter-Intervention spielt (Shi et al. JNCI, 2012, 105: 59). Im Vergleich zur transkatheterarteriellen Chemoembolisation (TACE) bietet die hepatische arterielle Infusionschemotherapie (HAIC) eine stabilere und lang anhaltende lokale Kontrollrate, die bessere Ergebnisse versprach. Die Wirksamkeit von HAIC variiert jedoch stark in Abhängigkeit vom verwendeten Chemotherapeutikum, wobei die Effizienz zwischen 7 und 81 % und das OS zwischen 6 und 15,9 Monaten liegt.

Die PD-1-Hemmer-Einzeltherapie bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom hat eine Tumoransprechrate von 17 %, eine Krankheitskontrollrate von über 60 % und eine Gesamtüberlebenszeit von über 12 Monaten. Und es hat eine gute Verträglichkeit und weniger Nebenwirkungen. In Studien mit anderen Krebsarten kann die Kombination mit herkömmlicher Chemotherapie die Wirksamkeit von PD-1-Inhibitoren weiter verbessern.

Unsere Studie ist eine prospektive klinische Studie der Phase II für Patienten mit potenziell resezierbarem, lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (auf die Leber beschränkter Tumor mit Invasion der Äste der Pfortader oder der Lebervene). Progressives Überleben (PFS) basierend auf RECIST 1.1 ist der primäre Endpunkt der vorliegenden Studie. Die sekundären Endpunkte sind OS und Gesamtüberlebensrate, RFS, ORR, DCR, Konversionsrate, pathologisches Ansprechen und Sicherheit. Die explorativen Endpunkte umfassten die Forschung zu Biomarkern. Die Wirksamkeit und Sicherheit von HAIC in Kombination mit PD-1-Inhibitoren bei der Behandlung von potenziell resezierbarem, lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom wird diskutiert.

Radiologische Untersuchungen werden im Verlauf der Behandlung alle zwei Zyklen durchgeführt, dann alle 3 Monate innerhalb der ersten zwei Jahre nach Abschluss der Behandlung und danach alle 6 Monate, bis PD aufgezeichnet wurden. Alle Probanden werden bis zum Tod verfolgt oder für die Nachverfolgung verloren. Das Rezidiv, die Metastasierungsorte, die Nachweismethoden, die adjuvante Behandlung und die genaue Überlebenszeit wurden detailliert aufgezeichnet.

Aufgrund des Fehlens historischer Daten und der erwarteten Effektgröße für diese Population wird die Stichprobengröße dieser Pilotstudie willkürlich auf 40 festgelegt, einschließlich zweier Interventionsarme. Arm A umfasst 30 Patienten, die HAIC in Kombination mit Sintilimab erhalten. Arm B umfasst 10 Patienten, die nur HAIC erhalten. Die Patienten werden nach ihrem Willen einer beliebigen Gruppe zugeordnet.

Zur Schätzung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens wurde die Kaplan-Meier-Methode verwendet; die Log-Rank-Methode wurde für die Einzelfaktoranalyse verwendet; Das Cox-Modell wurde durch multivariate Analyse analysiert. Alle statistischen Tests waren zweiseitig und P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

40

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • China
    • Guangdong
      • Guangzhou, Guangdong, China, 510060
        • Sun Yat-Sen University Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter zwischen 18 und 70 Jahren.
  2. Hepatozelluläres Karzinom: Patienten müssen vor der Behandlung histologisch als hepatozelluläres Karzinom (HCC) diagnostiziert werden.
  3. Hatte in der Vergangenheit nie eine Behandlung gegen Krebs erhalten.
  4. potenziell resezierbar Lokal fortgeschrittenes HCC: mit mindestens einer messbaren Läsion (RECIST 1.1) und auf die linke oder rechte Hemi-Leber begrenzten Tumor(en), mit makroskopischer Invasion des Zweigs der Pfortader und/oder der Lebervene.
  5. Keine extrahepatischen Metastasen.
  6. Keine Kontraindikationen für die Behandlung von HAIC und PD-1-Inhibitoren.
  7. KPS≥90.
  8. Leberfunktion: Child-Pugh-Klasse A.
  9. Die erwartete Überlebenszeit des Patienten beträgt mehr als 6 Monate.
  10. Angemessene hämatologische und Organfunktion.

  11. Folgende Bedingungen sind erfüllt:

    Blutplättchen≥75×10^9/L; Weiße Blutkörperchen≥3,0×10^9/L; Hämoglobin≥90 g/L; Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); PT≤3 zweite Erweiterung; Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; AST und ALT ≤ 2,5 x ULN.

  12. Stimmen Sie zu, die postoperative Nachsorge zu akzeptieren, die durch das Design dieser Studie erforderlich ist.
  13. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen, und sie müssen eine Einverständniserklärung unterschreiben, bevor sie mit einem bestimmten Verfahren für die Studie beginnen.

Ausschlusskriterien:

  1. In Kombination mit schweren Herz-, Lungen-, Nieren- oder anderen wichtigen Organfunktionsstörungen oder in Kombination mit schweren Infektionen oder anderen schweren Begleiterkrankungen, die eine Behandlung nicht tolerieren (> CTCAE Version 4.03 Nebenwirkungen Grad 2).
  2. Bei unkontrollierter Hepatitis B (HBV-DNA >2000 IE/ml und erhöhte ALT).
  3. Hepatozelluläres Karzinom mit mehreren Knötchen jenseits des hemihepatischen Bereichs.
  4. Patienten mit Tumorthrombus erreichen oder überschreiten die Pfortader.
  5. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen.
  6. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf verwandte Medikamente.
  7. Geschichte der Organtransplantation.
  8. Schwangere, stillende Mütter.
  9. Patienten haben andere Faktoren, die die Patientenregistrierung und die Bewertungsergebnisse beeinträchtigen können.
  10. Verweigern Sie die Nachsorge gemäß diesem Studienprotokoll und verweigern Sie die Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: A, Kombinationsgruppe (HAIC+PD-1)
HAIC+PD-1
Kombinationsprodukt: HAIC+PD1
Sintilimab (200 mg Q3W D1)+FOLFOX-HAIC (Oxaliplatin, 130 mg/m2 und Leucovorin, 200 mg/m2, und Fluorouracil, 400 mg/m2, Bolus und 2400 mg/m2 über 46 Stunden Q3W D2 D3), maximal 8 Zyklen Es wurde eine multidisziplinäre Beratung organisiert, um die Möglichkeit einer Operation und einer anschließenden Behandlung pro 2 Behandlungszyklen zu entscheiden. Patienten, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 ein partielles Ansprechen (PR) oder ein geringfügiges Ansprechen (MR) erreichten und als für eine R0-Resektion geeignet eingestuft wurden, werden einer chirurgischen Resektion unterzogen. Nach der Genesung von der Operation wurde eine Sintilimab-Monotherapie alle drei Wochen mit maximal 16 Dosen verabreicht. Patienten, die für eine Resektion nicht in Frage kamen, würden weiterhin die Kombinationstherapie erhalten.
Andere Namen:
  • Sintilimab (IBI308)
  • FOLFOX-HAIC
Experimental: B, HAIC-Gruppe (nur HAIC)
HAIK
Arzneimittel: HAIK
FOLFOX-HAIC: Oxaliplatin, 130 mg/m2 und Leucovorin, 200 mg/m2, und Fluorouracil, 400 mg/m2, Bolus und 2400 mg/m2 über 46 Stunden Q3W D2 D3 für maximal 8 Zyklen, und die Sicherheitsparameter werden überprüft vor Beginn jeder HAIC-Behandlung. Patienten, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 ein partielles Ansprechen (PR) oder ein geringes Ansprechen (MR) erreichen und als für eine R0-Resektion geeignet eingestuft werden, werden einer chirurgischen Resektion unterzogen. Keine anderen Antitumortherapien sind erlaubt, bevor PD oder ein postoperativer Rückfall bestätigt wird.
Andere Namen:
  • FOLFOX-HAIC

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS), beurteilt nach RECIST 1.1
Zeitfenster: Vom Datum der ersten Behandlung bis zum Datum der Progression oder des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu 96 Monate
Die Dauer vom Behandlungsbeginn bis zur Krankheitsprogression oder zum Tod jeglicher Ursache bei Patienten, die sich keiner Operation unterzogen haben, oder bis zum Datum des postoperativen Rückfalls oder Todes jeglicher Ursache bei Patienten, die sich einer Operation unterzogen haben, je nachdem, was zuerst eintritt. Als Referenz wurde der Ausgangswert des Tumors vor der Erstbehandlung verwendet, und die Bewertungen wurden gemäß den RECIST 1.1-Kriterien auf der Grundlage des bildgebenden Tests (enhanced CT oder MRI) durchgeführt.
Vom Datum der ersten Behandlung bis zum Datum der Progression oder des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu 96 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Vom Datum der ersten Behandlung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache, bewertet bis zu 96 Monaten
Die Zeit zwischen der ersten Behandlung mit HAIC + PD1 und dem Tod jeglicher Ursache.
Vom Datum der ersten Behandlung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache, bewertet bis zu 96 Monaten
1-, 2- und 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS).
Zeitfenster: Vom Datum der ersten Behandlung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache, bewertet bis zu 96 Monaten
Der Prozentsatz der Patienten, die zum Zeitpunkt 1, 2 und 3 Jahre seit dem ersten Behandlungszyklus noch am Leben waren. Endpunkt der Beobachtung ist der Tumortod.
Vom Datum der ersten Behandlung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache, bewertet bis zu 96 Monaten
Sicherheit: Der Prozentsatz der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v4.03
Zeitfenster: Ab Datum der ersten Behandlung bis 100 Tage nach der letzten Behandlung.
Nebenwirkungen werden gemäß NCI CTC AE v4.03 bewertet und gemeldet.
Ab Datum der ersten Behandlung bis 100 Tage nach der letzten Behandlung.
Pathologisches Ansprechen: pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) und starkes pathologisches Ansprechen (MPR: >90 % der Tumornekrose)
Zeitfenster: Bis Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr.
Nach der postoperativen Pathologie, der Anteil der Tumornekrose, lebensfähig. Tumorzellen und tumorinfiltrierende Lymphozyten, die durch chirurgisch resezierte Proben angezeigt werden.
Bis Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr.
Objektive Ansprechrate (ORR) bewertet nach RECIST 1.1
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 3 Jahre.
Der Anteil des vollständigen Ansprechens oder partiellen Ansprechens als optimales Ansprechen unter allen behandelten Patienten.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 3 Jahre.
Seuchenkontrollrate (DCR)
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 3 Jahre.
Der Anteil des vollständigen Ansprechens, partiellen Ansprechens oder der stabilen Erkrankung als optimales Ansprechen bewertet nach RECIST 1.1 unter allen behandelten Patienten.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 3 Jahre.
Wechselkurs
Zeitfenster: Bis Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr.
Der Anteil der Patienten, die eine chirurgische Resektion erhalten haben, unter allen behandelten Patienten.
Bis Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr.
Rezidivfreies Überleben (RFS)
Zeitfenster: Vom Datum der Operation bis zum Datum des ersten Rezidivs/der ersten Metastasierung nach Resektion oder Tod jeglicher Ursache, bewertet bis zu 96 Monaten
Die Zeit zwischen der Operation und dem ersten Rezidiv/der ersten Metastasierung nach Resektion oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
Vom Datum der Operation bis zum Datum des ersten Rezidivs/der ersten Metastasierung nach Resektion oder Tod jeglicher Ursache, bewertet bis zu 96 Monaten

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Biomarker des Ansprechens auf die Behandlung durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung
Zeitfenster: Vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression, bewertet bis zu 96 Monaten
Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung zu finden, indem die Variation von Tumor- und Immunzellen vor und nach der Behandlung untersucht wird.
Vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression, bewertet bis zu 96 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sun Yat-sen University

Mitarbeiter

Innovent Biologics, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Min-shan Chen, MD, PhD, Sun Yat-sen University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

25. März 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

20. Juli 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

25. Dezember 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

2. März 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. März 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

11. März 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

19. April 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. April 2023

Zuletzt verifiziert

1. April 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HAICPD1-HCC

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, werden im Research Data Deposit unter https://www.researchdata.org.cn/default.aspx frei verfügbar sein, nach Veröffentlichung.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

seit Veröffentlichung

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

offen

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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