Eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von Setmelanotid bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 83 Jahren.
2. Das Subjekt hat beim Screening einen BMI von 22 bis einschließlich 40 kg/m2.

3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (d. h. Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar, Kondom mit Schaum oder vaginalem Spermizid, orale Kontrazeptiva oder Abstinenz) oder chirurgisch steril sein (d. h. Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilateral). Ovarektomie) oder postmenopausal (definiert als Amenorrhoe 12 aufeinanderfolgende Monate und dokumentierter follikelstimulierender Hormonspiegel im Plasma im postmenopausalen Bereich gemäß dem verwendeten Labor). Weibliche Probanden müssen beim Screening und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen.

   Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen sich einer Vasektomie unterziehen, bereit sein, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, oder während der Studie Abstinenz praktizieren. Männliche Probanden dürfen während und 90 Tage nach ihrer Teilnahme an der Studie kein Sperma spenden.

4. Das Subjekt verpflichtet sich, alle Protokollanforderungen einzuhalten.

5. Das Subjekt ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

   Zusätzliche Einschlusskriterien nur für Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kohorten A, B und C):

6. Der Proband hat eine leichte, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung, bestimmt durch eGFR und berechnet unter Verwendung der MDRD-Formel.
7. Die Niereninsuffizienz des Probanden oder andere damit verbundene Begleiterkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes, Anämie) sind für mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments stabil geblieben.
8. Das Subjekt hat einen Ruheblutdruck von 90 bis 165 mm Hg (systolisch) und 45 bis 100 mm Hg (diastolisch). Die Messung kann wiederholt werden, wenn das Subjekt einen erhöhten Wert hat, der nicht mit der Vorgeschichte übereinstimmt.
9. Das Subjekt hat ein QTcF von <500 ms.

10. Der Prüfarzt beurteilt den Patienten in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand, wie anhand der Anamnese, klinischer Laborbeurteilungen, Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-EKG-Ergebnissen und Befunden der körperlichen Untersuchung festgestellt, mit Ausnahme von Befunden, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit der Nierenfunktionsstörung des Probanden oder anderen stabilen Begleiterkrankungen vereinbar sind.

    Zusätzliche Einschlusskriterien nur für gesunde Probanden (Kohorte D):

11. Das Subjekt hat eine normale Nierenfunktion (≥90 ml/min), bestimmt durch eGFR, berechnet unter Verwendung der MDRD-Formel.
12. Das Subjekt wird hinsichtlich Alter, Geschlecht und BMI-Eigenschaften mit den vorherigen Kohorten A, B und C „abgeglichen“. Jeder Proband in Kohorte D liegt innerhalb von 20 % des Durchschnittsalters und BMI des kombinierten Durchschnittsalters und BMI der Kohorten A, B und C.
13. Der Patient hat einen Ruheblutdruck von 90 bis 150 mm Hg (systolisch) und 40 bis 100 mm Hg (diastolisch).
14. Das Subjekt wird vom Prüfarzt als in gutem Allgemeinzustand beurteilt, wie anhand der Anamnese, klinischer Laborbeurteilungen, Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-EKG-Ergebnissen und körperlichen Untersuchungsbefunden festgestellt.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder klinische Manifestationen einer signifikanten neurologischen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, pulmonalen, hämatologischen, immunologischen, hepatischen, urogenitalen, endokrinen, metabolischen oder psychiatrischen Erkrankung, die die Studienteilnahme ausschließen würde, wie vom Ermittler beurteilt.
2. Das Subjekt hat beim Screening ein positives Testergebnis auf Antikörper des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 oder 2 oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen.
3. Das Subjekt hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch.
4. Der Proband ist nicht in der Lage oder willens, auf Alkohol, Marihuana und verwandte Substanzen, Koffein, Zigarettenrauchen, Dampfen oder jede Form von Tabak oder Nikotin ab 48 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments bis zum Abschluss der Studienbewertungen an Tag 5 zu verzichten.
5. Der Proband ist innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der Studie an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten beteiligt.
6. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Blut oder Blutprodukte von > 450 ml gespendet.
7. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte relevanter Arzneimittel- und/oder Lebensmittelallergien (dh Allergie gegen Setmelanotid oder irgendwelche Hilfsstoffe oder eine signifikante Lebensmittelallergie).
8. Der Proband hat ab 1 Woche vor der Randomisierung und während der gesamten Studie verschreibungspflichtige Medikamente eingenommen, mit Ausnahme von verschreibungspflichtigen Medikamenten zur Behandlung stabiler Begleiterkrankungen; Beispiele umfassen die folgenden: Diabetes, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie oder Hypothyreose. Medikamente, die zur Behandlung dieser Indikationen verwendet werden, sind erlaubt, solange der Proband vor der Randomisierung mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten hat und plant, während der gesamten Studie eine stabile Dosis beizubehalten.
9. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen nach der Einnahme das Studienmedikament in einer anderen Untersuchungsstudie erhalten.
10. Der Proband hat ein positives Testergebnis für Missbrauchsdrogen (einschließlich Marihuana und mit Ausnahme von positiven Testergebnissen im Zusammenhang mit verschreibungspflichtigen Medikamenten, die vom Prüfarzt überprüft und genehmigt wurden) oder Alkohol beim Screening oder vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Das Subjekt hat beim Screening ALT oder AST > 2 × ULN.
12. Das Subjekt hat einen HbA1c > 10 %. Mit Genehmigung des Sponsors kann ein Proband mit einem HbA1c > 10 % in die Studie aufgenommen werden, wenn der Diabetes des Probanden nach Ansicht des Hauptprüfarztes angemessen unter Kontrolle ist und der Proband ansonsten für diese Studie geeignet ist.
13. Das Subjekt hat eine persönliche Vorgeschichte von Krebs (sofern nicht stabil und in Remission für ≥ 5 Jahre), multiplen atypischen Nävi, Nävus-Basalzellkarzinom-Syndrom oder Nicht-Melanom-Hautkrebs, der eine Behandlung über die lokale Exzision hinaus erfordert.
14. Das Subjekt hat eine enge Familienanamnese (Eltern oder Geschwister) von Melanomen.
15. Der Proband hat signifikante dermatologische Befunde in Bezug auf Melanom- oder Prämelanom-Hautläsionen, die im Rahmen einer umfassenden Hautuntersuchung festgestellt wurden, die von einem qualifizierten Dermatologen, dem leitenden Prüfarzt oder einer Krankenpflegekraft (je nach Präferenz) durchgeführt wurde . Alle relevanten Läsionen, die während des Screenings identifiziert wurden, werden vor der Aufnahme biopsiert und die Ergebnisse als gutartig bekannt. Wenn die Ergebnisse der Biopsie vor der Behandlung besorgniserregend sind, muss der Proband möglicherweise aus der Studie ausgeschlossen werden.
16. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten kürzlichen Operationen (innerhalb von 60 Tagen nach dem Screening).
17. Das Subjekt hat eine aktuelle oder kürzliche (innerhalb des letzten Monats) Infektion oder Viruserkrankung.

18. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband für den Einstieg in die Studie nicht geeignet.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kohorten A, B und C):

19. Das Subjekt hat ein positives Testergebnis für Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus mit Anzeichen einer Viruslast beim Screening.
20. Das Subjekt hat ein nephrotisches Syndrom, definiert als Urinteststreifen 4+ für Protein und Plasmaalbumin < 3,0 g/dl, und dann bestätigt, wenn Proteinurie > 5 g/Tag.
21. Das Subjekt hat eine Nierenfunktionsstörung aufgrund schnell wachsender, raumfordernder Läsionen (z. B. Nierenkarzinom, Tuberkulose).
22. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Nierentransplantationen.
23. Das Subjekt hat einen Hämoglobinwert von weniger als 8,0 g/dL.

24. Das Subjekt hat eine klinisch relevante immunologische Erkrankung.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für gesunde Probanden (Kohorte D):

25. Das Subjekt hat beim Screening ein positives Testergebnis für Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus.