Studie fáze 1 k vyhodnocení farmakokinetiky setmelanotidu u subjektů s různým stupněm renálního poškození

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektem je muž nebo žena ve věku 18 až 83 let včetně.
2. Subjekt má při screeningu BMI 22 až 40 kg/m2 včetně.

3. Ženy ve fertilním věku musí používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. bránici se spermicidem, nitroděložní tělísko, kondom s pěnou nebo vaginálním spermicidem, perorální antikoncepci nebo abstinenci) nebo musí být chirurgicky sterilní (tj. hysterektomie, bilaterální podvázání vejcovodů nebo bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální (definovaná jako amenorea 12 po sobě jdoucích měsíců a prokázaná hladina plazmatického folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí podle použité laboratoře). Ženy musí mít negativní těhotenský test při screeningu a před první dávkou studovaného léku a nesmí být kojící.

   Mužští jedinci s partnerkami v plodném věku musí být vazektomizováni, musí být ochotni používat přijatelnou metodu antikoncepce nebo během studie praktikovat abstinenci. Muži nesmí darovat sperma během a 90 dnů po své účasti ve studii.

4. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.

5. Subjekt je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.

   Další kritéria pro zařazení pouze pro subjekty s poruchou funkce ledvin (kohorty A, B a C):

6. Subjekt má mírné, střední nebo těžké poškození ledvin, jak bylo stanoveno pomocí eGFR a vypočteno pomocí vzorce MDRD.
7. Renální insuficience subjektu nebo jiné související doprovodné zdravotní stavy (např. hypertenze, diabetes, anémie) zůstaly stabilní po dobu alespoň 3 měsíců před podáním studovaného léku.
8. Subjekt má klidový krevní tlak 90 až 165 mm Hg (systolický) a 45 až 100 mm Hg (diastolický). Měření lze opakovat, pokud má subjekt zvýšenou hodnotu, která není v souladu s předchozí anamnézou.
9. Subjekt má QTcF <500 ms.

10. Zkoušející posoudí, že subjekt je celkově v dobrém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě lékařské anamnézy, klinických laboratorních hodnocení, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření, s výjimkou nálezů, které podle posouzení zkoušejícího jsou konzistentní s poruchou funkce ledvin subjektu nebo jiným stabilním doprovodným zdravotním stavem.

    Další kritéria pro zařazení pouze pro zdravé subjekty (Kohorta D):

11. Subjekt má normální funkci ledvin (>90 ml/min), jak bylo stanoveno pomocí eGFR vypočtené pomocí vzorce MDRD.
12. Subjekt bude „spárován“ s předchozími kohortami A, B a C s ohledem na věk, pohlaví a charakteristiky BMI. Každý subjekt v kohortě D bude v rozmezí 20 % středního věku a BMI kombinovaného středního věku a BMI v kohortách A, B a C.
13. Subjekt má klidový krevní tlak 90 až 150 mm Hg (systolický) a 40 až 100 mm Hg (diastolický).
14. Zkoušející posoudil, že subjekt je v dobrém celkovém zdravotním stavu, jak bylo stanoveno na základě lékařské anamnézy, klinických laboratorních hodnocení, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má v anamnéze nebo klinické projevy významného neurologického, kardiovaskulárního, gastrointestinálního, plicního, hematologického, imunologického, jaterního, genitourinárního, endokrinního, metabolického nebo psychiatrického onemocnění, které by podle posouzení zkoušejícího bránilo účasti ve studii.
2. Subjekt má při screeningu pozitivní výsledek testu na protilátky typu 1 nebo 2 viru lidské imunodeficience nebo povrchový antigen hepatitidy B.
3. Subjekt měl v anamnéze alkoholismus nebo zneužívání drog do 3 měsíců před screeningem.
4. Subjekt není schopen nebo ochoten abstinovat od alkoholu, marihuany a příbuzných látek, kofeinu, kouření cigaret, vapingu nebo jakékoli formy tabáku nebo nikotinu od 48 hodin před podáním studijního léku až do dokončení hodnocení studie v den 5.
5. Subjekt je zapojen do namáhavé aktivity nebo kontaktních sportů do 24 hodin po první dávce studovaného léku nebo během studie.
6. Subjekt daroval krev nebo krevní produkty > 450 ml během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
7. Subjekt má v anamnéze relevantní lékové a/nebo potravinové alergie (tj. alergie na setmelanotid nebo jakékoli excipienty nebo jakoukoli významnou potravinovou alergii).
8. Subjekt užíval léky na předpis od 1 týdne před randomizací a v průběhu studie, s výjimkou léků na předpis používaných k léčbě stabilních doprovodných stavů; příklady zahrnují následující: diabetes, hypertenze, hypercholesterolemie, hyperlipidemie nebo hypotyreóza. Léky používané k léčbě těchto indikací jsou povoleny, pokud byl subjekt na stabilní dávce alespoň 2 týdny před randomizací a plánuje pokračovat ve stabilní dávce během studie.
9. Subjekt dostal studované léčivo v jiné výzkumné studii do 30 dnů od dávkování.
10. Subjekt má pozitivní výsledek testu na návykové látky (včetně marihuany a kromě pozitivních výsledků testů spojených s léky na předpis, které byly zkontrolovány a schváleny zkoušejícím) nebo na alkohol při screeningu nebo před první dávkou studovaného léku.
11. Subjekt má při screeningu ALT nebo AST >2 × ULN.
12. Subjekt má HbA1c >10 %. Se souhlasem sponzora může být do studie zařazen subjekt, který má HbA1c >10 %, pokud je podle názoru primárního výzkumného pracovníka diabetes subjektu přiměřeně kontrolován a subjekt je jinak vhodný pro tuto studii.
13. Subjekt má jakoukoli osobní anamnézu rakoviny (pokud není stabilní a v remisi po dobu ≥5 let), mnohočetné atypické névy, syndrom névového bazaliomu nebo nemelanomový karcinom kůže vyžadující léčbu nad rámec lokální excize.
14. Subjekt má jakoukoli blízkou rodinnou anamnézu (rodiče nebo sourozenci) melanomu.
15. Subjekt má významné dermatologické nálezy týkající se melanomových nebo premelanomových kožních lézí, zjištěné v rámci screeningového komplexního kožního hodnocení provedeného kvalifikovaným dermatologem, hlavním zkoušejícím nebo zdravotnickou sestrou (podle preference). Jakékoli související léze zjištěné během screeningu budou před zařazením provedeny biopsií a výsledky budou známy jako benigní. Pokud jsou výsledky biopsie před léčbou znepokojivé, může být nutné subjekt vyloučit ze studie.
16. Subjekt má v minulosti klinicky významný chirurgický výkon (do 60 dnů od screeningu).
17. Subjekt má současnou nebo nedávnou (během posledního měsíce) infekci nebo virové onemocnění.

18. Podle názoru zkoušejícího není subjekt vhodný pro vstup do studie.

    Další vylučovací kritéria pro subjekty pouze s poruchou funkce ledvin (kohorty A, B a C):

19. Subjekt má pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru hepatitidy C s průkazem virové zátěže při screeningu.
20. Subjekt má nefrotický syndrom, definovaný jako močová tyčinka 4+ pro protein a plazmatický albumin <3,0 g/dl, a pak potvrzený, pokud proteinurie >5 g/den.
21. Subjekt má poškození ledvin v důsledku rychle rostoucích lézí zabírajících prostor (např. karcinom ledviny, tuberkulóza).
22. Subjekt má v anamnéze transplantaci ledviny.
23. Subjekt má hodnotu hemoglobinu nižší než 8,0 g/dl.

24. Subjekt má klinicky relevantní imunologické onemocnění.

    Další kritéria vyloučení pouze pro zdravé subjekty (Kohorta D):

25. Subjekt má při screeningu pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru hepatitidy C.