Osimertinib allein oder mit Chemotherapie bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs

Einschlusskriterien: Initial

• Alter ≥ 18 Jahre
• Durch Biopsie nachgewiesener metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, bestätigt in der aufnehmenden Einrichtung
• Somatisch aktivierende Mutation in EGFR in Tumorbiopsie/Zytologie vor der Behandlung aus Pleuraflüssigkeit oder cfDNA
• Entweder haben Sie keine vorherige EGFR-TKI-Therapie begonnen oder haben möglicherweise innerhalb von 3 Wochen nach Bestätigung der Eignungs- und Aufnahmekriterien einer messbaren Erkrankung pro Zulassung von PI mit Osimertinib begonnen, ohne vorherige Chemotherapie zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung (adjuvante Therapie > 6 Monate vor Studienbeginn). ist akzeptabel)
• Messbare (RECIST 1.1) Indikatorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, mit messbarer Krankheit, bestimmt durch den behandelnden Prüfarzt. Wenn ein Patient bereits mit der Behandlung mit Osimertinib begonnen hat, müssen Tumorbewertungen vor Beginn der Behandlung mit Osimertinib verfügbar sein, die für die RECIST 1.1-Bewertung verwendet werden können.
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS)≥70%,
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken

• Angemessene Organfunktion (Verwendung von G-CSF und/oder Transfusion zur Erfüllung dieser Kriterien sind nicht erlaubt)

  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 150.000 mm^3 oder 150 x 10^9/l
  • AST, ALT ≤ 2,5 x ULN ohne Lebermetastasen oder < 5 x ULN mit Vorhandensein von Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder < 3 x ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/mm^3
  • Kreatinin ≤ ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Gleichung von Cockcroft und Gault
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Gleichung von Cockcroft und Gault

• Bereitschaft zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmaßnahmen im gebärfähigen Alter oder wenn die Sexualpartnerin des Patienten eine Frau im gebärfähigen Alter ist:

  • Weibliche Probanden sollten hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden und müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und vor Beginn der Dosierung nicht stillen, wenn sie gebärfähig sind, oder einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden erfüllen folgende Kriterien beim Screening:
  • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung für 12 Monate oder länger amenorrhoisch waren und die LH- und FSH-Spiegel für die Institution im postmenopausalen Bereich liegen
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
  • Männliche Probanden sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden

Ausschlusskriterien: Anfänglich

• Schwangere oder stillende Frauen
• Jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach Beginn der protokollgemäßen Behandlung.
• Jede größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der protokollgemäßen Behandlung.
• Jeder Hinweis auf eine klinisch signifikante interstitielle Lungenerkrankung
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist
• Derzeit (oder unfähig, vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung aufzuhören) Medikamente oder pflanzliche Präparate erhalten, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von CYP3A4 sind. Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
• Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2 einer vorherigen platintherapiebedingten Neuropathie
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Meinung des Prüfarztes für den Patienten nicht wünschenswert machen, an der Studie teilzunehmen
• aktive Infektion einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, die Tabletten zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, wobei das QT-Intervall anhand der Frederica-Formel (QTcF) um die Herzfrequenz korrigiert wird.
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades.
  • Patienten mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien (einschließlich: Serum/Plasma-Kalium
• Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib.
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

Einschlusskriterien: Randomisierung

• Patienten mit nachweisbaren Plasma-EGFR-Mutationen bei C2D1
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 %

• Ausreichende Organfunktion

  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 100.000 mm^3 oder 100 x 10^9/l
  • Kreatinin ≤ ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
  • AST, ALT ≤ 3x ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5x ULN mit Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 3 x ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/mm3Muss vor Beginn der Chemotherapie bei C4D1 mindestens eine stabile Krankheit gemäß RECIST 1.1-Bewertung haben
  • Eignungstests (KPS, Blutbild) sollten bei C3D1 getestet werden. Wenn die Bewertung des Probanden die Eignungskriterien nicht erfüllt, kann jedes Ergebnis zwischen C3 und C4 verwendet werden

Bitte beachten Sie: Alle „anfänglichen“ Ausschlusskriterien müssen vor der Randomisierung erneut bestätigt werden.