Phase-III-Studie mit Sirolimus bei IBM

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene, die in der Lage sind, das Informationsblatt für Teilnehmer zu lesen und zu verstehen, und die freiwillig ihre schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abgeben;
2. Männer oder Frauen im Alter von 45 Jahren oder älter;
3. Diagnose von IBM gemäß den von den ENMC-Kriterien 2011 vorgeschlagenen Kriterien;
4. Kann eine Mindeststrecke von 200 m innerhalb von 6 Minuten gehen (Gehhilfen, einschließlich Gestelle, dürfen verwendet werden);
5. Nachweis der Krankheitsprogression in den letzten 12 Monaten, wie von einem neuromuskulären Spezialisten durch Anamnese, körperliche Untersuchung, MMT, IBM-FRS oder andere Metriken bestimmt.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, einen 6MWT mit einer erreichten Mindestdistanz von 200 m zu absolvieren;
2. Unfähigkeit, ein mTUG oder ein anderes Studienverfahren abzuschließen, einschließlich der Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken, oder der klinische Verdacht, dass der Teilnehmer das Studienmedikament während des Studienzeitraums nicht mehr schlucken kann;
3. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, Studieninterventionen oder Studienpläne einzuhalten;
4. Überempfindlichkeit gegen Sirolimus, Everolimus oder eine Verbindung der Lösung zum Einnehmen;
5. Jede vorherige Exposition gegenüber Sirolimus oder Everolimus innerhalb der letzten 6 Monate;
6. Vorhandensein einer anderen klinisch signifikanten Krankheit, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnte, die Studienverfahren einzuhalten, oder den Patienten einem höheren Risiko für SUE aussetzt;
7. Klinischer Verdacht auf mittelschwere oder schwere respiratorische Insuffizienz basierend auf Anamnese, klinischer Untersuchung oder Atemfunktionstests mit einer FVC < 50 % des Sollwerts; Nächtliche NIV ist bei schlafbezogenen Atmungsstörungen erlaubt;
8. Schwere chronische Nierenerkrankung oder Niereninsuffizienz mit Proteinurie (z Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min und/oder Proteinurie, definiert durch das Protein/Kreatinin-Verhältnis im Spot-Urin > 100 mg/mmol;
9. Chronische Lebererkrankung (Zirrhose und/oder ALT/AST > 3-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN)), ausgenommen Fälle, in denen erhöhte ALT/AST als Folge einer zugrunde liegenden Muskelerkrankung angesehen werden. Patienten können innerhalb des Zeitfensters erneut untersucht werden, wenn ein einmaliger Messwert aufgrund einer akuten Verletzung wie einer Virusinfektion erhöht ist;
10. Vorgeschichte von Krebs (außer lokalisiertem Hautkrebs einschließlich BCC/SCC) in den letzten 5 Jahren;
11. Systemische Autoimmun- oder rheumatologische Erkrankung, die in den letzten 12 Monaten nicht in Remission war und/oder eine spezielle Behandlung erforderte. Dies schließt eine signifikante organspezifische Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Basedow) ein, die in den letzten 12 Monaten nicht in Remission war und/oder eine spezifische Behandlung erforderte;
12. Alle unverheilten Wunden oder aktiven Infektionen zum Zeitpunkt des Screenings;
13. Wenn der Patient innerhalb der letzten 12 Wochen einen Lebendimpfstoff erhalten hat;
14. Die Teilnehmer müssen HIV-negativ und Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCVRNA)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-negativ sowie Hep-B-Oberflächenantigen-negativ und Hep-B-Core-Antikörper-negativ sein;

15. Ein oder mehrere der folgenden Bluttestergebnisse beim Screening:

    1. Gesamtcholesterin > 8 mmol/l (304 mg/dl)
    2. Triglyceride > 5 mmol/l (>194 mg/dl)
    3. Hämoglobin < 110 g/l (11 g/dl)
    4. Thrombozytenzahl < 100 x 109/l
    5. Neutrophile < 1,5 x 109/l
    6. Lymphozyten < 1,0 x 109/l
16. Anwesenheit beim Screening einer medizinisch signifikanten kardialen, neurologischen, pulmonalen, gastrointestinalen, muskuloskelettalen oder psychiatrischen Erkrankung (einschließlich unkontrollierter Angstzustände und/oder Depressionen), die nach Ansicht des Ermittlers die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten, die Studienverfahren einzuhalten, oder die die Interpretation verwirren könnten der klinischen Sicherheit oder IBM-FRS;
17. Hat innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des vorherigen Wirkstoffs (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Baseline-Besuch ein Prüfpräparat eingenommen;
18. Patient, der andere immunsuppressive oder immunmodulatorische Medikamente einnimmt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf vorheriges hochdosiertes Prednisolon (> 10 mg/Tag) in den letzten 4 Wochen, intravenöses Immunglobulin (IVIG) innerhalb der letzten 3 Monate, Methotrexat, Mycophenolat, Sirolimus, Everolimus, Calcineurin Hemmer (Cyclosporin oder Tacrolimus) oder Azathioprin innerhalb der letzten 6 Monate und Rituximab, Alemtuzumab oder andere Biologika innerhalb der letzten 12 Monate);

19. Andere Medikamente oder Produkte, die den Metabolismus von Sirolimus beeinflussen können (siehe Begleitmedikation in Abschnitt 27), wie die folgenden zum Zeitpunkt des Screenings:

    1. Starke Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-gp (z. B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin, Erythromycin oder Clarithromycin)
    2. Starke Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbitol, Johanniskraut);
20. Verwendung eines anderen Prüfmedikaments als der Studienmedikation;

21. Schwangerschaft oder Schwangerschaftsplanung:

    1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben. WOCBP muss zustimmen, für die Dauer der Studie und für 12 Wochen nach Abschluss der Behandlung eine „hochwirksame“ Empfängnisverhütung (MHRA-Richtlinien, 2014) anzuwenden.
    2. Männer, die mit einem WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 30 Tage nach Abschluss der Behandlung Barriereverhütungsmittel (Kondome) zu verwenden.