Efficacité de FOLFOX seul, FOLFOX plus bévacizumab et FOLFOX plus panitumumab chez les patients présentant des métastases hépatiques résécables (BOS2)

Critère d'intégration:

• CCR histologiquement prouvé avec 1 à 8 métastases hépatiques métachrones ou synchrones considérées comme totalement résécables.
• La tumeur primitive (ou métastase hépatique) du CCR doit être de statut KRAS et NRAS « sauvage ».
• Les patients doivent avoir subi une résection complète (R0) de la tumeur primitive au moins 4 semaines avant la randomisation. Soit pour les patients avec métastases synchrones la tumeur primitive peut être réséquée (R0) en même temps que les métastases hépatiques si : le patient a une tumeur primitive non obstructive et est apte à recevoir une chimiothérapie préopératoire (3-4 mois) avant l'intervention.
• Maladie hépatique mesurable par RECIST version 1.1.
• Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.
• Un statut de performance OMS de 0 ou 1. La radiothérapie seule est autorisée si elle est administrée avant ou après le traitement du protocole.
• Une chimiothérapie adjuvante antérieure pour le CCR primaire est autorisée si elle est terminée au moins 12 mois avant l'inclusion dans cette étude.
• Tous les tests suivants doivent être effectués dans les 4 semaines précédant la randomisation :
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL et nombre de globules blancs (WBC) ≥ 3 x 109/L.
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (pour exclure une insuffisance rénale sévère) ; pas de protéinurie significative (protéines urinaires < 1 g/24 heures de collecte d'urine) OU rapport protéines urinaires/créatinine < 1,0 OU 1+ protéinurie sur bandelette urinaire.
• Absence d'insuffisance hépatique majeure (bilirubine ≤ 1,5 x LSN et aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 5 x LSN).
• Magnésium ≥ limite inférieure de la normale (LLN)
• Les patients avec une plage de tampon des valeurs normales de +/- 5% pour l'hématologie et +/- 10% pour la biochimie sont acceptables. Cela ne s'appliquera pas à la fonction rénale, y compris la créatinine.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique (ou urinaire) négatif dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Les patientes en âge de procréer/potentiel de procréation doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement de l'étude. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme celle qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte.
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement à l'étude.
• Avant l'enregistrement/la randomisation des patients, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/BPC et aux réglementations nationales/locales.

Critère d'exclusion:

• Preuve de métastases extra-hépatiques (de CCR).
• Chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique ou traitement chirurgical (par ex. résection chirurgicale ou ablation par radiofréquence) pour les métastases hépatiques.
• Exposition antérieure à un traitement ciblant l'EGFR ou le VEGF/VEGFR au cours des 12 derniers mois.
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Utilisation régulière d'aspirine ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• Diathèse hémorragique (par ex. hémoptysie ≥ 1/2 cuillère à thé ou 2,5 ml), coagulopathie ou besoin d'administration d'anticoagulants à pleine dose.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris : hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque de classe II-IV de la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde ou angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois, maladie vasculaire périphérique ≥ grade 2, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments et autre maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Neuropathie périphérique > grade 1 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables, v4.0) complications de plaies graves, ulcères ou fractures osseuses.
• Diverticulite symptomatique ou ulcération gastroduodénale active ou non contrôlée.
• Antécédents ou signes de maladie pulmonaire interstitielle (par ex. pneumonite, fibrose pulmonaire)
• Maladie importante qui, de l'avis de l'investigateur, exclurait le patient de l'étude. Y compris l'allergie connue ou toute autre réaction indésirable à l'un des médicaments à l'étude (y compris l'un des excipients) ou à tout composé apparenté, y compris l'hypersensibilité aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
• Participation à une autre étude clinique (hors sous-études de ce protocole) dans les 30 jours précédant la randomisation et pendant cette étude.