Eficacia de FOLFOX solo, FOLFOX más bevacizumab y FOLFOX más panitumumab en pacientes con metástasis hepáticas resecables (BOS2)

Criterios de inclusión:

• CCR histológicamente probado con 1 a 8 metástasis hepáticas metacrónicas o sincrónicas consideradas completamente resecables.
• El tumor primario (o metástasis en el hígado) de CCR debe ser KRAS y NRAS en estado "wild type".
• Los pacientes deben haberse sometido a una resección completa (R0) del tumor primario al menos 4 semanas antes de la aleatorización. O para pacientes con metástasis sincrónicas, el tumor primario se puede resecar (R0) al mismo tiempo que las metástasis hepáticas si: el paciente tiene un tumor primario no obstructivo y puede recibir quimioterapia preoperatoria (3-4 meses) antes de la cirugía.
• Enfermedad hepática medible por RECIST versión 1.1.
• Los pacientes deben tener 18 años o más.
• Un estado funcional de la OMS de 0 o 1. Se permite la radioterapia sola si se administra antes o después del tratamiento del protocolo.
• Se permite la quimioterapia adyuvante previa para el CCR primario si se completó al menos 12 meses antes de la inclusión en este estudio.
• Todas las siguientes pruebas deben realizarse dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL y recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3 x 109/L.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (para excluir insuficiencia renal grave); sin proteinuria significativa (proteína en orina < 1 g/recolección de orina de 24 horas) O relación proteína/creatinina en orina < 1,0 O 1+ proteinuria en la tira reactiva de orina.
• Ausencia de insuficiencia hepática mayor (bilirrubina ≤ 1,5 x ULN y aspartato aminotransferasa (ASAT) y alanina aminotransferasa (ALAT) ≤ 5 x ULN).
• Magnesio ≥ límite inferior de la normalidad (LLN)
• Los pacientes con un rango de tampón de los valores normales de +/- 5 % para hematología y +/- 10 % para bioquímica son aceptables. Esto no se aplicará a la función renal, incluida la creatinina.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero (u orina) negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta.
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio.
• Antes del registro/aleatorización del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de metástasis extrahepática (de CCR).
• Quimioterapia previa para enfermedad metastásica o tratamiento quirúrgico (p. resección quirúrgica o ablación por radiofrecuencia) para la metástasis hepática.
• Exposición previa a la terapia dirigida a EGFR o VEGF/VEGFR en los últimos 12 meses.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
• Uso regular de aspirina u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
• Diátesis hemorrágica (p. hemoptisis de ≥ 1/2 cucharadita o 2,5 ml), coagulopatía o necesidad de administrar anticoagulantes en dosis completa.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye: hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca de clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio o angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 12 meses, enfermedad vascular periférica ≥ grado 2, arritmia cardíaca grave que requiere medicación y otras enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas.
• Neuropatía periférica > grado 1 (Criterios de terminología común para eventos adversos, v4.0) complicaciones graves de heridas, úlceras o fracturas óseas.
• Diverticulitis sintomática o ulceración gastroduodenal activa o no controlada.
• Antecedentes o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (p. neumonitis, fibrosis pulmonar)
• Enfermedad significativa que, en opinión del investigador, excluiría al paciente del estudio. Incluida la alergia conocida o cualquier otra reacción adversa a cualquiera de los fármacos del estudio (incluido cualquiera de los excipientes) o a cualquier compuesto relacionado, incluida la hipersensibilidad a los productos de células de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
• Presencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
• Participación en otro estudio clínico (excepto subestudios de este protocolo) dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización y durante este estudio.